Cáncer de seno o cáncer mamario; Carcinoma ductal o canalicular; Carcinoma lobulillar

Definición
Es el cáncer que comienza en el tejido mamario.
Existen dos tipos principales de cáncer de mama:

• El carcinoma ductal que comienza en los conductos que llevan leche desde la mama hasta al pezón. La mayoría de los cánceres de mama son de este tipo.
• El carcinoma lobulillar comienza en partes de las mamas, llamadas lobulillos, que producen leche.
  En raras ocasiones, el cáncer de mama puede comenzar en otras áreas de la mama.

Muchos cánceres de mama son sensibles a las hormonas estrógenos, que hacen que el tumor canceroso mamario crezca. Este tipo de cáncer se denomina cáncer positivo para receptores de estrógenos o cáncer positivo para RE.
Algunas mujeres tienen lo que se conoce como cáncer de mama positivo para HER2. HER2 se refiere a un gen que ayuda a que las células crezcan, se dividan y se reparen ellas mismas. Cuando las células tienen demasiadas copias de este gen, las células (incluyendo las cancerosas) se multiplican más rápidamente. Los expertos piensan que las mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 tienen una enfermedad más agresiva y un riesgo mayor de recurrencia que aquellas que no tienen este tipo de cáncer.

Causas, incidencia y factores de riesgo
En el curso de toda la vida, a una de cada ocho mujeres se le diagnosticará cáncer de mama.
Los factores de riesgo que uno no puede cambiar abarcan:

• Edad y género: el riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta a medida que la persona envejece. La mayoría de los casos de cáncer de mama avanzado se encuentra en mujeres de más de 50 años. Las mujeres tienen 100 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de mama que los hombres.
• Antecedentes familiares de cáncer de mama: una persona también tiene un riesgo más alto de padecer cáncer de mama si tiene un familiar cercano que haya padecido este tipo de cáncer, al igual que cáncer uterino, cáncer ovárico o cáncer de color. Alrededor del 20 al 30% de las mujeres con cáncer de mama tienen antecedentes familiares de esta enfermedad.
• Genes: algunas personas tienen genes que los hacen más propensos a desarrollar cáncer de mama. Los defectos en genes más comunes se encuentran en los genes BRCA1 y BRCA2. Estos genes normalmente producen proteínas que protegen a la persona del cáncer. Pero, si el padre le transmite al hijo un gen defectuoso, la persona tiene un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Las mujeres con uno de estos defectos tienen hasta un 80% de probabilidades de padecer cáncer de mama en algún momento durante su vida.
  Otros defectos genéticos han sido asociados al cáncer de mama, incluyendo aquellos que se encuentran en el gen ATM, el gen CHEK-2 y el gen inhibidor de tumores p53, pero éstos son poco comunes.
• Ciclo menstrual: las mujeres que inician tempranamente sus períodos menstruales (antes de los 12 años) o llegan a la menopausia después de los 55 tienen un riesgo mayor de cáncer de mama.

Otros factores de riesgo abarcan:
Consumo de alcohol: el consumo de más de 1 ó 2 tragos de alcohol al día incrementa el riesgo de cáncer de mama.
Parto: las mujeres que nunca han tenido hijos o que los tuvieron sólo después de los 30 años tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Quedar en embarazo más de una vez o a temprana edad reduce el riesgo de padecer este tipo de cáncer.
DES: las mujeres que tomaron dietilestilbestrol (DES) para evitar abortos pueden tener un mayor riesgo de sufrir cáncer de mama después de los 40 años. Esta droga se le suministraba a las mujeres entre los años 1940 y 1960.
Terapia de reemplazo hormonal: una persona tiene mayor riesgo de cáncer de mama si ha recibido terapia de reemplazo hormonal durante algunos años o más. Muchas mujeres toman este tipo de terapia para reducir los síntomas de la menopausia.
Obesidad: la obesidad ha estado asociada con el cáncer de mama, aunque este vínculo es controversial. La teoría es que las mujeres obesas producen más estrógeno, el cual puede estimular el desarrollo de este cáncer.
Radiación: si una persona recibió radioterapia cuando era niño o adulto joven para tratarle un cáncer del área del tórax, tiene un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer de mama. Entre más joven se haya iniciado la radiación, mayor es el riesgo, especialmente si la radioterapia se administró cuando a la mujer se le estaban desarrollando las mamas.
Los implantes mamarios, el uso de antitranspirantes y el uso de sostenes con varillas no aumenta el riesgo de cáncer de mama. Igualmente, no existe evidencia de un vínculo directo entre el cáncer de mama y el aborto inducido o los pesticidas.

El National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cancerología) brinda una herramienta en línea para ayudar a las personas a calcular el riesgo de cáncer de mama. Ver la página www.cancer.gov/bcrisktool.

Síntomas
El cáncer de mama precoz generalmente no causa síntomas; razón por la cual los exámenes regulares de las mamas son importantes. A medida que el cáncer crece, los síntomas pueden incluir:
Tumores mamarios o tumoraciones en las axilas que son duras, tienen bordes irregulares y generalmente no duelen.
Cambio en el tamaño, forma o textura de las mamas o el pezón. Por ejemplo, se puede presentar enrojecimiento, agujeros o fruncimiento que luce como cáscara de naranja.
Secreción de líquido proveniente del pezón, que puede ser sanguinolento, de claro a amarillento o verdoso, y lucir como pus.
Los hombres también pueden desarrollar cáncer de mama y los síntomas abarcan tumoración mamaria, así como dolor y sensibilidad en las mamas.
Los síntomas del cáncer de mama avanzado pueden abarcar:
Dolor óseo
Dolor o molestia en las mamas
Úlceras cutáneas
Hinchazón de un brazo (próximo a la mama con cáncer)
Pérdida de peso

Signos y exámenes
El médico le preguntará a la persona acerca de los síntomas y factores de riesgo y luego llevará a cabo un examen físico, el cual incluye ambas mamas, las axilas y el área del cuello y el tórax. Los exámenes adicionales pueden abarcar:
Mamografía para ayudar a identificar la tumoración o protuberancia mamaria.
IRM de las mamas para ayudar a identificar mejor la tumoración mamaria.
Ecografía de las mamas para mostrar si la tumoración es sólida o llena de líquido.
Biopsia de mama, biopsia aspirativa o extirpación de la tumoración mamaria para extraer todo o parte de la tumoración mamaria para un análisis más detallado por parte de un especialista de laboratorio.
Si el médico sabe que la persona en realidad tiene cáncer de mama, se harán exámenes adicionales para ver si el cáncer se ha diseminado. Esto se denomina estadificación y ayuda a guiar el tratamiento y seguimiento futuros y le da a la persona una idea de lo que puede esperar en el futuro.
Las etapas del cáncer de mama van de 0 a IV. En general, el cáncer de mama que permanece donde se inició se denomina in situ o cáncer de mama no invasivo. Si se disemina, se llama cáncer de mama invasivo. Cuanto más alto sea el número, más avanzado estará el cáncer.

Tratamiento
El tratamiento se basa en muchos factores, incluyendo el tipo y etapa del cáncer, si el cáncer es sensible o no a ciertas hormonas y si el cáncer produce en exceso o no un gen llamado HER2/neu.

Carcinoma ductal in situ. Aspectos generales de las opciones de tratamiento mastectomía
Hasta hace poco tiempo, el tratamiento habitual del CDIS era la mastectomía. La tasa combinada de recurrencia local y a distancia después de la mastectomía es de 1% a 2%. No se tienen comparaciones aleatorias disponibles sobre la mastectomía versus cirugía preservadora del seno más radiación al seno.

cirugía preservadora

Debido al éxito de la cirugía preservadora de la mama combinada con radiación dirigida a la mama para el carcinoma invasor, este enfoque conservador se extendió al cáncer no invasor. A los 12 años, la tasa general de recurrencia tumoral en la mama se reduce de 31,7% a 15,7% cuando se administra radioterapia (P menor de 0,005). La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasor de 16,8% a 7,7% (P = 0,001) y la del DCIS recidivante de 14,6% a 8,0% (P = 0,001). Solo la necrosis de comedón es factor pronóstico significativo de recurrencia.

Como la tumorectomía mamaria y la radioterapia se aplican por lo general a la mayoría de las pacientes con CDIS, ¿puede identificarse un subgrupo de pacientes con un riesgo tan bajo de recurrencia local que permitiera omitir la radioterapia postoperatoria? No se ha logrado un consenso sobre las recomendaciones. Las pacientes con lesiones favorables sometidas a escisión quirúrgica exclusivamente tienen una tasa baja de recurrencia (2% con una mediana de seguimiento de 79 meses). Las pacientes con lesiones extirpadas que tenían márgenes de 10 mm o más en cada dirección tuvieron una probabilidad extremadamente baja de padecer recurrencia local con la cirugía sola (4% con una mediana de seguimiento de 8 años). Estos análisis son retrospectivos, no controlados y sujetos a un considerable sesgo sistemático de selección. En contraste, no se identificó ningún subconjunto de pacientes en el ensayo del NSABP que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la tumorectomía mamaria en el tratamiento del CDIS.

El tamoxifeno contribuye a la eficacia de la terapia local en el tratamiento del CDIS. Las mujeres tratadas con tamoxifeno (nolvadex, yacesal) tienen menos episodios de cáncer de mama a los cinco años (8,2% frente a 13,4%, P = 0,009). Con el tamoxifeno (nolvadex, yacesal) , el cáncer ipsilateral infiltrante de mama se redujo de 4,2% a 2,1% a los cinco años (P = 0,03). El tamoxifeno (nolvadex, yacesal) también redujo la incidencia anual de neoplasmas contralaterales de mama (invasor y no invasor) de 0,8% a 0,4% al año (P = 0,01). El beneficio del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) se extendió a las pacientes con márgenes positivos o inciertos.

Opciones de tratamiento para pacientes con CDIS

1. Cirugía preservadora de la mama y radioterapia con tamoxifeno (nolvadex, yacesal) o sin este.
2. Mastectomía total, con tamoxifeno o sin este.
3. Cirugía preservadora de la mama sin radioterapia. Un ensayo clínico nacional grande del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 9804) con el fin de comparar la cirugía preservadora de la mama y el tamoxifeno, con radioterapia o sin ella, se cerró debido a una inscripción deficiente; los resultados están pendientes.

Carcinoma lobular in situ Aspectos generales de las opciones de tratamiento

La mayoría de las mujeres con CLIS presenta enfermedad que se puede tratar sin terapia local adicional después de la biopsia. No hay ninguna prueba de que se requiera una nueva escisión para obtener márgenes claros. El uso del tamoxifeno ha disminuido el riesgo de contraer cáncer de mama en las mujeres con CLIS y esto debe tomarse en cuenta en el tratamiento rutinario de ellas. En las mujeres mayores de 50 años de edad, este beneficio estuvo acompañado de una incidencia anual de 1 a 2 por 1.000 de cáncer de endometrio y episodios trombóticos.

A veces, se considera la posibilidad de una mastectomía profiláctica bilateral como un enfoque alternativo para la mujer con riesgo alto de contraer cáncer de mama. Sin embargo, muchos cirujanos especialistas en mama consideran actualmente que este enfoque es demasiado agresivo. No es necesaria una disección del ganglio linfático axilar para el tratamiento del CLIS.

Opciones de tratamiento para pacientes con CLIS

1. Observación después de la biopsia de diagnóstico.
2. Tamoxifeno (nolvadex, yacesal) para reducir la incidencia de futuros cánceres de mama.
3. Participación en ensayos clínicos en curso para la prevención del cáncer de seno (incluyendo los ensayos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá [CAN NCIC MAP3]).
4. Mastectomía profiláctica bilateral total, sin disección del ganglio linfático axilar.

Cáncer de mama en estadios I, II y IIIA, y cáncer de mama operable en estadio IIIC

Terapia primaria

Tratamiento locorregional

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y el cáncer de mama operable en estadio IIIC a menudo exigen un enfoque multimodal de tratamiento. En muchos casos, el diagnóstico del carcinoma de mama mediante una biopsia central de aguja o la citología por aspiración con aguja debería ser suficiente para confirmar una neoplasia maligna. Después de confirmarse, deben explicarse las opciones de tratamiento a la paciente antes de seleccionar un procedimiento terapéutico. El cirujano puede seguir adelante con un procedimiento definitivo que puede incluir la biopsia, la confirmación del carcinoma por sección congelada y la cirugía elegida por la paciente. Se debe determinar el estado proteínico del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) en el tumor primario. También pueden ser valiosas las características patológicas adicionales, como el grado, la actividad proliferativa y el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu).

Las opciones quirúrgicas para tratar el tumor primario incluyen la cirugía preservadora de la mama más radioterapia, la mastectomía con reconstrucción y la mastectomía sola. Asimismo, se debe realizar una estadificación quirúrgica de la axila. La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones. La selección de un enfoque terapéutico local depende de la ubicación y el tamaño de la lesión, el análisis de la mamografía, el tamaño de la mama y la actitud de la paciente acerca de conservar la mama. La presencia de enfermedad multifocal en la mama o antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones para la terapia preservadora de la mama.

Todos los tipos histológicos de cáncer invasor de mama pueden tratarse con cirugía preservadora de la mama más radioterapia. La tasa de recurrencia local en la mama sometida a un tratamiento conservador es baja y varía ligeramente según la técnica quirúrgica usada (tumorectomía mamaria, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Es discutible que los márgenes microscópicos completamente claros sean necesarios. Ciertas características tumorales, como los tumores grandes (lesiones T2), los ganglios axilares positivos, los tumores con un componente intraductal extenso, los tumores palpables y una histología lobular se correlacionan con una probabilidad mayor de encontrar un tumor persistente en la segunda escisión. Las pacientes cuyos tumores presentan estas características pueden beneficiarse de una escisión inicial más generosa para evitar la necesidad de una segunda escisión.

La radioterapia (como parte de la terapia local de conservación de la mama) consta de radioterapia de haz externo (RHE) postoperatoria dirigida a toda la mama con dosis de 45 Gy a 50 Gy, en fracciones diarias de 1,8 Gy a 2,0 Gy durante un período de cinco semanas. Los esquemas más cortos hipofraccionados alcanzan resultados comparables. Se suele administrar un refuerzo de radiación al lecho del tumor. Un refuerzo de 10 Gy a 16 Gy reduce el riesgo de recurrencia local de 4,6% a 3,6% a los tres años (P = 0,044) y de 7,3% a 4,3% a los cinco años (P menor de 0,001), respectivamente. Si se usa un refuerzo, se puede administrar RHE, generalmente con electrones o con un implante intersticial radiactivo.

La edad de la paciente no debe ser un factor determinante en la selección del tratamiento conservador de la mama en oposición a la mastectomía. El tratamiento con tumorectomía mamaria y radiación para mujeres de 65 años y más de edad produce tasas de supervivencia y ausencia de recurrencia similares a las de las mujeres menores de 65 años. Aun no se sabe con certeza si las mujeres jóvenes con mutaciones de la línea germinal o fuertes antecedentes familiares de cáncer son buenas candidatas para la terapia preservadora de la mama. No hay diferencia en las tasas de fracaso local o supervivencia general (SG) cuando se compara a las mujeres con fuertes antecedentes familiares de cáncer con mujeres sin estos antecedentes tratadas en forma similar. Sin embargo, el grupo con antecedentes familiares positivos parece tener mayor probabilidad de contraer cáncer de la mama contralateral dentro de los cinco años. El riesgo de tumores contralaterales puede ser todavía mayor en las mujeres con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2. Las pruebas disponibles no indican diferencias en los resultados, por lo que las mujeres con fuertes antecedentes familiares son candidatas para el tratamiento conservador de la mama. Para las mujeres con mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 y el BRCA2, se necesita estudiar más el tratamiento conservador de la mama.

La cirugía preservadora de la mama sola, sin radioterapia, se ha comparado con la cirugía preservadora de la mama seguida de radioterapia en seis ensayos. En dos de estos ensayos, todas las pacientes también recibieron tamoxifeno adyuvante. Cada ensayo mostró una tasa general más baja de recurrencia en la mama con la radioterapia, y este efecto estuvo presente en todos los subgrupos de pacientes. Por ejemplo, en algunos grupos, las mujeres con tumores pequeños de receptores positivos y aquellas mayores de 70 años, hubo una reducción absoluta pequeña en la tasa de recurrencia (menos del 5%). El impacto de la radioterapia en el control local fue clarificado aún más al poner en evidencia que las mujeres sanas de 70 a 79 años tenían más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia (número necesario para el tratamiento [NNT] para prevenir una incidencia = 21–22 pacientes) cuando se compararon con mujeres de 80 y más años o con aquellas que padecían de enfermedades concomitantes (NNT = 61–125 pacientes). La administración de radioterapia puede relacionarse con una enfermedad a corto plazo, inconvenientes y posibles complicaciones a largo plazo.

Se deben estadificar los ganglios linfáticos axilares para ayudar a determinar la prognosis y la terapia. La disección de ganglios linfáticos axilares en presencia de ganglios clínicamente negativos es un procedimiento necesario de estadificación, pero hay desacuerdo en cuanto al alcance del procedimiento a causa de la morbilidad a largo plazo (por ejemplo, molestia en el brazo e inflamación) con que se lo relaciona. El grado de compromiso de los ganglios linfáticos (estadio I frente a estadio II frente a estadio III) no proporciona información adicional independiente con respecto al número total de ganglios axilares positivos. La evaluación estándar suele comprender solamente disección a nivel I y II, con la que se logra un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (de 6 a 10 como mínimo) y se reduce al mismo tiempo la morbilidad del procedimiento. Varios grupos han intentado definir una población de mujeres en quienes las probabilidades de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para obviar una biopsia de ganglios axilares. En esta serie de casos, la prevalencia de ganglios positivos en pacientes con tumores T1a, osciló entre 9% y 16%. En otra serie, la incidencia de recaída de ganglios axilares en pacientes con tumores T1a, tratadas sin disección de ganglio axilar fue de 2%. Debido a que la condición del ganglio axilar sigue siendo el factor pronóstico más importante para determinar el desenlace en las pacientes con cáncer de mama, no se dispone de pruebas suficientes como para recomendar que se omita la estadificación de los ganglios linfáticos en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasor.

Para disminuir la morbilidad de la linfadenectomía axilar y, al mismo tiempo, obtener una estadificación precisa, varios investigadores estudiaron el mapeo linfático y la biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) en mujeres con cáncer de mama invasor. El GLC se define como el primer ganglio de la cuenca linfática que recibe el flujo linfático primario. Se ha demostrado en estudios que una inyección de coloide de azufre rotulado con tecnecio solo, de colorante azul vital o ambos en torno al tumor o la cavidad de la biopsia o en la región subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permiten identificar el GLC en 92% a 98% de las pacientes. Estos informes demuestran una concordancia de 97,5% a 100% entre la biopsia del GLC y la disección completa de ganglios linfáticos axilares. Los resultados de un ensayo aleatorizado con 532 pacientes con carcinomas T1 sometidas a biopsia del GLC más disección axilar completa o biopsia del GLC sola, no mostraron diferencia alguna después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, en cinco años de ESC (92,9% en la biopsia SLN sin grupo de disección axilar rutinaria frente a 88,9% en pacientes que bajo disección axilar, independientemente de los hallazgos de SLN, P = 0,1).

Las tasas falso-negativas notificadas de la biopsia del GLC que utilizan la disección de ganglios linfáticos axilares como el patrón de oro varía entre 0% y 15%, con un promedio de 8,8%. La tasa de éxito depende de la experiencia del cirujano y las características del tumor primario. En general, los estudios han limitado el uso de la biopsia del GLC a las mujeres con enfermedad T1 y T2, sin prueba de complicación multifocal ni ganglios linfáticos clínicamente positivos. La biopsia del GLC sola se relaciona con menor morbilidad que la linfadenectomía axilar. En un ensayo aleatorizado con 1.031 mujeres que comparó la biopsia del GLC seguida de disección axilar cuando el GLC fue positivo con la disección axiliar en todas los pacientes, la calidad de vida al cabo de un año (evaluada por la frecuencia en la que las pacientes experimentaron un deterioro clínico significativo en la escala del Trial Outcome Index) resultó superior en el grupo con biopsia GLC (23% frente a 35% de deterioro en el grupo de biopsia del GLC y en los grupos con disección axilar, respectivamente, P = 0,001). El funcionamiento del grupo también fue mejor en el grupo de GLC. NSABP-B32, un estudio aleatorizado con 5.611 mujeres encontró los mismos resultados con respecto a la precisión y el éxito técnico. Los ensayos clínicos aleatorizados en curso ayudarán a determinar si ambos procedimientos rinden tasas de supervivencia comparables y si hay algún beneficio terapéutico al llevar a cabo una linfadenectomía axilar completa en los pacientes con metástasis en el GLC. Aunque no hay datos sobre este efecto en la supervivencia, la biopsia del GLC con disección total después de un resultado positivo es una alternativa habitual a la disección de ganglios linfáticos axilares. Pronto se dispondrá de ensayos que aborden el tema de la supervivencia.

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida). El contorno de la mama se puede restaurar ya sea con la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o con un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Visite el portal de Internet de la FDA para mayor información en inglés sobre implantes de mama.) Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.

Radioterapia adyuvante

Por lo general, se emplea radioterapia después de la cirugía preservadora de la mama. La radioterapia también puede indicarse para pacientes sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recurrencia local.

Después de la cirugía preservadora de la mama

Para las mujeres tratadas con cirugía preservadora de la mama, el sitio más común de recurrencia local es la misma mama preservada. El riesgo de recurrencia en la mama preservada es importante (>20%) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados. Por lo tanto, se recomienda aplicar radioterapia a toda la mama después de una cirugía preservadora de la mama.

A pesar de que todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en la terapia de conservación de la mama demostraron reducciones estadísticamente muy significativas en la tasa de recurrencia local, ningún ensayo logró demostrar una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. Sin embargo, en una actualización del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group's (EBCTCG 2005), cuando se combinaron todos los ensayos relacionados, la mortalidad por cáncer de mama a los 15 años se redujo de 35,9% a 30,5% en las mujeres que recibieron radioterapia (la diferencia absoluta es 5,4%; 95% IC, 2,1%–8,7%; la proporción de la tasa de mortalidad por cáncer de mama es 0,83; 95% IC, 0,75–0,91; P = 0,002). Hubo un efecto similar en la mortalidad por todas las causas.

A pesar de que la radiación adyuvante dirigida a toda la mama es el tratamiento estándar, ningún ensayo se ha ocupado del papel de la radioterapia regional dirigida al ganglio linfático en este entorno. El estudio del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (CAN-NCIC-MA20) ya está cerrado, pero hasta que se notifiquen los resultados, las decisiones relativas al uso de tal terapia para una lesión determinada deberán descansar en extrapolaciones del entorno de posmastectomía y el conocimiento de las tasas de recurrencia locorregional luego de la terapia de conservación con disección de ganglio linfático axilar.

Posmastectomía

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales se ha aplicado tradicionalmente a aquellas mujeres a las que se considera que tienen un riesgo alto de padecer una recurrencia locorregional después de la mastectomía. La radioterapia puede disminuir la recurrencia locorregional en este grupo, incluso para aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante. Las pacientes con el riesgo más alto de recurrencia local son aquellas con cuatro o más ganglios positivos, extensión ganglionar extracapsular muy evidente, tumores primarios grandes y márgenes de resección del tumor primario muy cercanos o positivos.

Las pacientes que tienen entre uno y tres ganglios afectados, pero ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente, no tienen mucho riesgo de recurrencia local y no ha sido claro si el uso rutinario de radioterapia adyuvante las puede beneficiar. En las mujeres con enfermedad nodal positiva después de una mastectomía y remisión axilar, la radioterapia redujo el riesgo de recurrencia local a cinco años de 23% a 6% (ganancia absoluta = 17%; 95% IC, 15,2%–18,8%). Esto se traduce en una reducción significativa de (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7% frente a 60,1%), con una ganancia absoluta de 5,4% (95% IC, 2,9%–7,9%). En los análisis de subgrupos, la tasa de recurrencia local a cinco años se redujo en 12% (95% IC, 8,0%–16%) en mujeres con uno a tres ganglios linfáticos comprometidos, y en 14% (95% IC, 10%–18%) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos comprometidos. En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad nodal negativa, la reducción absoluta de recurrencia local a cinco años fue de solamente 4% (P = 0,002; 95% IC, 1,8%–6,2%), y no hubo una reducción estadísticamente significativa en la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años en estas pacientes (ganancia absoluta = 1,0%; P >0,1; 95% IC, -0,8%–2,8%). Más aún, un análisis de los ensayos NSABP demostró que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm), cuando los ganglios axilares eran negativos, el riesgo de recurrencia locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1%) como para no justificar la radioterapia locorregional.

Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia adyuvante

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia, aunque poco comunes, pueden incluir neumonitis de radiación, complicaciones cardíacas, edema del brazo, plexopatía braquial y riesgo de neoplasias malignas secundarias. Tales efectos tóxicos se pueden minimizar con las técnicas actualmente utilizadas para administrar la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen que será irradiado.

En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres fueron tratadas en una sola institución con cirugía preservadora y radiación adyuvante de la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática de radiación fue de 1,0% después de una mediana de seguimiento de 77 meses. La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0% con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8% cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3% en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.

El tema sobre si la radiación adyuvante a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, estuvo relacionada con el aumento de la mortalidad cardiaca resultó polémico. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de defunciones cardiacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en el lado derecho del pecho. Probablemente, esto fue ocasionado por la radiación que recibió el miocardio izquierdo.

Las técnicas de radioterapia moderna que se introdujeron en el decenio de 1990 minimizaron la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardiaca disminuyó en forma correspondiente. En ese momento, la mortalidad cardiaca también estaba disminuyendo en los Estados Unidos.

Un análisis de los SEER llevado a cabo entre 1973 a 1989 que estudió el número de defunciones por una enfermedad cardiaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, mostró que desde 1980 no se encontró un aumento en la tasa de defunciones por enfermedad cardiaca isquémica en mujeres que recibieron radiación a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda.

El linfedema resultante del tratamiento del cáncer sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) está relacionado con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en las pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo de 2% a 10% con disección sola y de 13% a 18% con radioterapia adyuvante.(Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre el Linfedema.)

Es muy raro ver una lesión del plexo braquial causada por la radiación después de la radiación ganglionar adyuvante de la paciente con cáncer de mama. En un estudio llevado a cabo por una sola institución para evaluar la tasa de lesiones al plexo braquial utilizando la técnica actual de radiación, se observó durante 5,5 años a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales. Se utilizó la tomografía computarizada para hacer un diagnóstico clínico de tales lesiones, de modo que se pudiera distinguir la lesión por radiación de la recurrencia del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).

La tasa de neoplasias malignas secundarias después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años. Un informe indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia a la pared torácica después de la mastectomía. No se presenta un aumento del riesgo de contraer cáncer de la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que reciben radioterapia. Se debe utilizar técnicas modernas que minimicen la dosis de radiación a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible. En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento para el cáncer de mama es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de padecer de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.

Terapia sistémica adyuvante

Terapia hormonal

Si se utiliza el estado del RE para seleccionar el tratamiento adyuvante, es importante que el estudio se realice en un laboratorio especializado y bien establecido. Los ensayos inmunohistoquímicos parecen ser al menos tan confiables como los ensayos estándar de aglutinación de ligandos para predecir la respuesta a la terapia endocrina adyuvante.

Tamoxifeno (nolvadex, yacesal)

El EBCTCG llevó a cabo un metaanálisis del tratamiento sistémico del cáncer incipiente de mama por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144.939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. El análisis más reciente, que incluyó información sobre 80.273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno (nolvadex, yacesal) adyuvante, se publicó en 2005. En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) estaban limitadas a la mujer con tumores de mama positivos para el RE o desconocidos para el RE. En estas mujeres, las reducciones absolutas a los 15 años de la recurrencia y la mortalidad relacionada con cinco años de uso fueron de 12% y 9%, respectivamente. El destinar aproximadamente 5 años de tamoxifeno como adyuvante, reduce la tasa de mortalidad anual de cáncer de mama, en 31% y en gran medida independientemente del uso de quimioterapia o de la edad (menos de 50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estatus del receptor de progesterona u otra característica tumoral. Este metaanálisis del EBCTCG también confirmó el beneficio ventaja del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) adyuvante en mujer premenopáusicas con RE positivo. Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con cinco años de tamoxifeno (nolvadex, yacesal) semejante al obtenido por las mujeres mayores. Además, la reducción proporcional tanto de recurrencia como de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta de supervivencia a los 10 años fue mayor en este último grupo (5,3% frente a 12,5% con cinco años de uso). Se encontraron resultados similares en el ensayo International Breast Cancer Study Group-1393. De 1.246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad positiva al ER se beneficiaron del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) .

Hay ventaja muy significativa para el uso de tamoxifeno (nolvadex, yacesal) durante cinco años frente al uso de tamoxifeno (nolvadex, yacesal) durante 1 a 2 años (reducción proporcional de 15,2%; P menor de 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9%; P = 0,01). No existe ninguna ventaja en la continuación del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) más allá de cinco años para las mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos y RE positivos. Hay equivalencia de 5 y 10 años de terapia, con resultados peores relacionados con el tratamiento de mayor duración. En un ensayo, las mujeres con ganglios positivos que ya habían recibido tamoxifeno durante cinco años después de la quimioterapia fueron asignadas al azar a seguir recibiendo terapia o seguir en observación. En el subgrupo con RE positivos, un lapso mayor antes de la recaída se relacionó con el uso continuo de tamoxifeno, pero no se observó mejoría en la SG. La recomendación actual es la interrupción del tamoxifeno adyuvante después de cinco años en todas las pacientes como terapia estándar.

Tamoxifeno y quimioterapia

Se ha postulado que la quimioterapia debería aumentar el efecto del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) en las mujeres posmenopáusicas. En mujeres mayores de 50 años con ganglios positivos y tumores con receptores de estrógeno positivos, las tasas de SG y SSE a los tres años fueron mejores en aquellas pacientes que recibieron doxorrubicina, ciclofosfamida y tamoxifeno en vez de tamoxifeno solo (SSE de 84% frente a 67%; P = 0,004; SG de 93% frente 85%; P = 0,04). En el estudio NSABP B-20 se comparó el tamoxifeno solo con tamoxifeno más quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato, and fluorouracilo [FU-5] [CMF] o metotrexato y FU-5 en sucesión) en mujeres con cáncer de mama, ganglios linfáticos negativos y RE positivos. Después de 12 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia más tamoxifeno dio como resultado 89% de SSE y 87% de SG frente a 79% de SSE y 83% de SG con el tamoxifeno solo. En otro estudio de mujeres posmenopáusicas con enfermedad con ganglios positivos, se comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno acompañado de tres cursos diferentes de CMF. Hubo una ligera ventaja en la SSE otorgada por la introducción temprana de CMF al tamoxifeno en las mujeres con enfermedad con RE positivos. Sin embargo, otro ensayo con una población semejante de pacientes, en el cual se asignó al azar a las mujeres para recibir tamoxifeno adyuvante con CMF o sin este, no mostró ningún beneficio en el grupo de quimioterapia; en este estudio se utilizó ciclofosfamida intravenosa (1 día cada tres semanas) en vez de ciclofosfamida oral. Los resultados generales de las pruebas disponibles indican que el agregado de quimioterapia al tamoxifeno en la mujer posmenopáusica con RE positivos produce una ventaja significativa, aunque pequeña, en la supervivencia.

Efectos tóxicos del tamoxifeno

El uso de tamoxifeno (nolvadex, yacesal) adyuvante se ha relacionado con ciertos efectos tóxicos. El más importante es el cáncer de endometrio, que se presenta en una proporción entre dos y siete veces mayor que en mujeres no tratadas. Las pacientes que toman tamoxifeno (nolvadex, yacesal) deben ser evaluadas por un ginecólogo en caso de que experimenten un sangrado anormal del útero. Aunque un estudio retrospectivo manifestó la preocupación de que los cánceres de endometrio en las mujeres tratadas con tamoxifeno (40 mg/día) tuvieron un desenlace peor y se caracterizaron por lesiones de grados más altos y estadios más avanzadas que los observados en las mujeres no tratadas con tamoxifeno, otros estudios mayores que utilizaron dosis estándar de tamoxifeno (20 mg/día) no apoyaron este hallazgo. De la misma manera que el estrógeno, el tamoxifeno (nolvadex, yacesal) produce hiperplasia endometrial, que puede ser un cambio premaligno. En una cohorte de mujeres sin antecedentes de cáncer de mama seleccionadas al azar para recibir tamoxifeno o placebo, 16% de las que recibieron tamoxifeno presentaron hiperplasia atípica en distintos momentos desde el comienzo del tratamiento (rango, 3–75 meses; mediana, 24 meses) mientras que no se presentaron casos en el grupo de control. El valor de la biopsia de endometrio, la histeroscopía y la ecografía trasvaginal como instrumentos de evaluación no es claro. Hay cierta inquietud con respecto a un mayor riesgo de neoplasmas intestinales malignos, pero estos hallazgos son tentativos y se necesita más estudio.

El uso del tamoxifeno (nolvadex, yacesal) está también relacionado con una incidencia alta de trombosis de venas profundas y embolia pulmonar (1% a 2%). Se ha observado cambios en el factor de coagulación en estudios controlados de uso prolongado de tamoxifeno en dosis estándar; se ha notificado que la antitrombina III, el fibrinógeno y el recuento de plaquetas se han reducido en forma mínima en las pacientes que reciben tamoxifeno. La relación de estos cambios con el fenómeno tromboembólico no está clara. El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento del riesgo de derrames cerebrales. En el NSABP Breast Cancer Prevention Trial (NSABP-P1), este aumento no fue estadísticamente significativo.

Otro problema potencial es la presentación de quistes benignos de ovario, que padecieron cerca de 10% de las mujeres en un solo estudio. La relación entre el tamoxifeno y los tumores ováricos debe investigarse más.Los efectos tóxicos a corto plazo del uso del tamoxifeno pueden incluir síntomas vasomotores y síntomas ginecológicos (por ejemplo, secreción vaginal o irritación). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la resproducción.) También se han observado efectos tóxicos oftalmológicos en pacientes que reciben tamoxifeno (nolvadex, yacesal) ; las pacientes que se quejan de problemas visuales deberán ser evaluadas cuidadosamente. Debido a que se desconoce el potencial teratogénico del tamoxifeno, debe discutirse la anticoncepción con las pacientes que no han llegado a la menopausia o que están en edad de procrear, y que son candidatas para el tratamiento con este fármaco.

La terapia con tamoxifeno (nolvadex, yacesal) también puede estar relacionada con ciertos efectos estrogénicos beneficiosos, incluso concentraciones menores de lipoproteína total y de baja densidad. Un gran ensayo sueco controlado demostró una incidencia más baja de cardiopatías en mujeres posmenopáusicas que toman tamoxifeno. Los resultados fueron mejores para las mujeres que tomaron tamoxifeno durante cinco años que para las mujeres que lo tomaron durante dos años. En otro ensayo, el riesgo de infarto mortal del miocardio disminuyó significativamente en pacientes que recibieron tamoxifeno adyuvante durante cinco años en comparación con aquellas tratadas con cirugía sola. En el estudio NSABP B-14, la tasa anual de mortalidad por cardiopatía coronaria fue más baja en el grupo con tamoxifeno que el grupo con placebo (0,62 por 1.000 frente a 0,94 por 1.000), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Hasta la fecha, tres grandes estudios controlados han demostrado una disminución de las cardiopatías.

Los estudios controlados han relacionado el uso de tamoxifeno a largo plazo con la conservación de la densidad mineral ósea en la región lumbar de la columna vertebral de mujeres posmenopáusicas. En mujeres premenopáusicas, la disminución de la densidad mineral ósea es una posibilidad.

Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia

El metaanálisis del EBCTCG incluyó a casi 8.000 mujeres premenopáusicas asignadas en forma aleatoria a someterse a ablación ovárica con cirugía o radioterapia (4.317) o a supresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés) (3.408). La ablación o supresión ovárica redujeron el riesgo absoluto de recurrencia a los 15 años en 4,3% (P menor de 0,001) y el riesgo de defunción por cáncer de mama en 3,2% (P = 0,004). No se probó que el beneficio relativo de la supresión se diferenció de la ablación, pero el beneficio de cada tratamiento fue menor para las pacientes que recibieron quimioterapia. Un estudio único con más de 300 pacientes que comparó un régimen de ciclofosfamida, metotrexato, FU-5 y prednisona (CMFP) con el mismo régimen acompañado de ooforectomía quirúrgica no mostró que la ooforectomía tuviera ningún beneficio adicional para la supervivencia. Tres ensayos (que incluyen el International Breast Cancer Study Group [IBCSG-VIII] y el Eastern Cooperative Oncology Group [EST-5188]) en los que participaron más de 3.000 pacientes evaluaron el efecto en del uso de un análogo de la LHRH sobre la SSE y la SG (en un ensayo, 50% de las pacientes se sometieron a ooforectomía por radiación en vez de un análogo de LHRH) además de quimioterapia. Ninguno de los ensayos pudo identificar un beneficio estadísticamente significativo de la supresión ovárica en la SG o la SSE.

La ablación ovárica como estrategia adyuvante también se ha comparado con la quimioterapia en las mujeres premenopáusica. En una comparación directa de la ablación ovárica quirúrgica o por radiación y CMF, las tasas de SG y SSE fueron idénticas en 332 mujeres premenopáusicas con enfermedad en estadio II. Un ensayo con 599 pacientes premenopáusicas con ganglios positivos, halló que el acetato de leuprorelina era similar al CMF con respecto a la SSE y la SG. n ensayo danés comparó la ablación o supresión ovárica con el CMF (nueve ciclos intravenosos cada tres semanas) en mujeres premenopáusicas, positivas al RE, y no encontró diferencia alguna en cuanto a la SG o la SSE entre ambos grupos de estudios. El estudio no usó tamoxifeno (nolvadex, yacesal) como brazo adyuvante ni tampoco usó taxanos o antraciclinas. Los resultados podrían haber sido diferentes con estas dos modificaciones contemporáneas como parte del estudio. Se ha informado sobre un ensayo de CMF versus tamoxifeno (nolvadex, yacesal) más ablación ovárica (es decir, mediante cirugía, radioterapia u hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]) en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con tumores con receptores positivos. En este pequeño ensayo, que no logró el resultado proyectado, la combinación de tamoxifeno con ablación ovárica dio como resultado tasas comparables de SSE y SG. En tres ensayos grandes en los que se utilizó la ablación ovárica médica con goserelina, se encontró que el efecto de la goserelina sola sobre la SSE, resultó comparable al uso de CMF en el subgrupo de pacientes RE+, mientras que el uso de la combinación de goserelina y tamoxifeno (nolvadex, yacesal) se relacionó con una SSE más prolongada que con el uso de CMF solo. Es necesaria una evaluación más exhaustiva sobre si el tamoxifeno o los inhibidores de aromatasa contribuyen a la ablación ovárica, y sobre la explicación de las funciones óptimas para la manipulación endocrina y quimioterapéutica en mujeres premenopáusicas con receptores positivos. Estos temas son objeto de varios ensayos.

Inhibidores de la aromatasa

Con base en la ventaja en cuanto a la supervivencia sin enfermedad, según se describe más adelante, los inhibidores de la aromatasa se han convertido en la terapia adyuvante de primera línea para las mujeres posmenopáusicas; sin embargo, debido a que no se ha mostrado la ventaja de los inhibidores de la aromatasa en cuanto a la supervivencia, el tamoxifeno sigue siendo una alternativa razonable.

Anastrozol

Un gran ensayo aleatorizado de 9.366 pacientes comparó el uso del inhibidor aromatasa, anastrozol, y la combinación de anastrozol y tamoxifeno con tamoxifeno solo como terapia adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios negativos y positivos. La mayoría (84%) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Una cifra levemente superior a 20% había recibido quimioterapia. Con un seguimiento medio de 33,3 meses, no se observaron beneficios para el grupo de combinación con tamoxifeno. No obstante, las pacientes a las que se administró anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,83) que aquellas a las que se les administró tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo cuando todas, excepto 8% de las pacientes había completado la terapia del protocolo con un seguimiento de 68 meses, l beneficio del anastrozol en relación con el tamoxifeno con respecto a la SSE fue ligeramente inferior (CRI = 0,87; 95% IC, 0,78–0,96; P = 0,01). Se observó un beneficio mayor en las pacientes con receptores hormonales positivos (CRI = 0,83; 95% Cl, 0,73–0,94; P = 0,05). Hubo una mejoría en el lapso hacia la recurrencia (HR = 0,79; 95% IC, 0,70–0.90; P = .005), distante SSE (CRI = 0.86; 95% IC, 0,74–0,99; P = 0,04) y cáncer de mama contralateral (42% de reducción; P = 0,01) en los pacientes que habían recibido anastrozol. No se vio diferencia en cuanto a la SG (CRI = 0,97; 95% IC, 0,85–1,12; P = 0,7). La artralgia y las fracturas se presentaron con mayor regularidad en los pacientes que recibieron anastrozol, mientras que los sofocos, sangrados y flujos vaginales, cáncer del endometrio, episodios isquémicos cerebrovasculares, episodios tromboembólicos venosos y tromboembólicos venosos profundos, fueron más comunes en las pacientes que recibieron tamoxifeno. Un panel de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) Technology Assessment ha formulado comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.

En tres ensayos se examinó el efecto de cambiar a anastrozol hasta completar un total de cinco años de terapia después de 2 a 3 años de tamoxifeno. n estudio que incluyó a 448 pacientes, mostró una disminución estadísticamente significativa de la SSE (CRI = 0,35; 95% IC, 0,18–0,68; P = 0,001), pero no una diferencia de la SG. os otros dos ensayos, uno de los cuales es el Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG 8]) se notificaron al mismo tiempo. n total de 3.224 pacientes fueron agrupadas en forma aleatoria luego de dos años de tamoxifeno para continuar con el tamoxifeno por un total de cinco años para tomar anastrazol durante tres años. Después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, se observó una mejoría en la mortalidad por todas las causas. (CRI = 0,61; 95% IC, 0,42–0,88; P = 0,007).

Los pacientes que se cambiaron a anastrozol tuvieron una mejoría significativa en la SSE (CRI = 0,59; 95% IC, 0,48–0,74; P menor de 0,0001), SSC (HR = 0,55; 95% IC, 0,42–0,71; P menor de 0,001), distante SSE (CRI = 0,61; 95% IC, 0,45–0,83; P= 0,002), y SG (CRI = 0.71; 95% IC, 0,52–0,98; P = 0,04) en comparación con los pacientes que se quedaron bajo tamoxifeno.

Letrozol

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la SSE es significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (femara, loxifan) respecto al tamoxifeno. La SG no fue significativamente diferente (CRI = 0,91; 95% IC, 0,75–1,11; P = 0,35). Las pacientes tratadas con letrozol (femara, loxifan) tuvieron menos episodios tromboembólicos, menos patología del endometrio, sofocos, sudoraciones nocturnas y menos sangrado vaginal. Las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron significativamente menos fracturas óseas, artralgia, hipercolesterolemia, y episodios cardiacos a no ser enfermedad cardiaca isquémica e insuficiencia cardiaca.

Comparando el uso de letrozol con el de un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores positivos que habían recibido tamoxifeno durante aproximadamente cinco (4,5 a 6,0) años, a los 2,4 años, hubo una diferencia altamente significativa (P menor de 0,008) en la SSE (CRI = 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol. Después de tres años de seguimiento, 4,8% de las mujeres en el grupo que recibió letrozol habían contraído enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios frente a 9,8% de las mujeres del grupo que recibió el placebo (95% Cl para la diferencia, 2,7%–7,3%). Las mujeres que recibieron letrozol tuvieron una cantidad significativamente más alta de crisis vasomotoras (sofocos), artritis, artralgia y mialgia, pero menos sangrado vaginal. El grupo de letrozol recibió con más frecuencia diagnósticos nuevos de osteoporosis (5,8% frente a 4,5%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,07). Debido a que el estudio se abrió tempranamente, no se obtuvieron datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno. La actualización de un análisis que incluyó todos los episodios antes de abrirse el estudio confirmó los resultados del análisis interino. Además, se encontró una mejoría estadísticamente significativa en la SSE a distancia en las pacientes que tomaron letrozol (CRI = 0,60; 95% IC, 0,43–0,84; P = 0,002). Sin embargo, no se encontró una diferencia significativa en la población total en estudio, este estudio de pacientes con ganglios positivos que tomaron letrozol también experimentaron una mejoría estadísticamente significativa en la SG, (CRI = 0,61; 95% IC, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no fue corregido para comparaciones múltiples. Un panel de ASCO Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.

Exemestano (Aromasil)

Funciona tan bien o incluso mejor que el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. En mujeres que habían tomado tamoxifeno durante dos a tres años, hay mejores resultados al cambiar a exemestano.

Las mujeres a las que se les administró exemestano sufrieron significativamente más de artralgia, diarrea, hipertensión, fracturas, artritis, dolores musculoesqueléticos, síndrome de túnel carpiano, insomnio y osteoporosis, pero las mujeres en tamoxifeno tuvieron significativamente mayores síntomas ginecológicos, calambres musculares, sangrado y flujo vaginal y enfermedad tromboembólica hiperplasia del endometrio y pólipos uterinos.

Quimioterapia

Aspectos generales de la quimioterapia

En las mujeres menores de 50 años, la poliquimioterapia redujo el riesgo anual de recaída de la enfermedad y morbilidad por cáncer de mama en 37% y 30%, respectivamente. Esto se tradujo en una mejoría absoluta de 10% en una sobrevivencia a 15 años (CRI = 42% vs. 32%). En las mujeres entre los 50 y 69 años de edad, el riesgo anual de recaída o muerte a causa del cáncer de mama se redujo entre 19% y 12%, respectivamente. Esto se tradujo en una ganancia absoluta de 3% en una supervivencia a 15 años (CRI = 50% vs. 47%). La ganancia absoluta en cuanto a la supervivencia para la poliquimioterapia versus terapia no adyuvante en las mujeres menores de 50 años fue dos veces mayor en 15 años como lo fue a 5 años (10% frente a 4,7%), mientras que el efecto principal en la recurrencia de la enfermedad se vio en los primeros 5 años. La reducción cumulativa a 15 años en cuanto a la mortalidad, de un régimen de 6 meses basado en la antraciclina (es decir, fluorouracilo , doxorrubicina , ciclofosfamida [FAC] o fluorouracilo , epirubicina , ciclofosfamida [FEC]) fue 38% en mujeres menores de 50 años y 20% en las que tenían entre 50 y 60 años de edad. La reducción en cuanto al riesgo de recurrencia fue similar ante la presencia o ausencia de tamoxifeno (nolvadex, yacesal) , independientemente de la edad (menos de 50 años vs. 50 a 69 años), aunque los resultados no obtuvieron importancia estadística en las mujeres menores de 50 años que fueron asignadas de forma aleatoria. Este hallazgo, sin embargo, se debe con mayor probabilidad al bajo número de mujeres jóvenes en los ensayos de terapia quimioendocrina combinada. Se han estudiado a pocas mujeres mayores de 70 años, y no se ha podido llegar a conclusiones específicas en este grupo. Es importante saber que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que no se seleccionó a los pacientes para terapia adyuvante de acuerdo con su estatus ER, y que se iniciaron antes del advenimiento de la terapias que contenían taxano y que eran de dosis densas, o que tenían base en el trastuzumab. Como consecuencia, pueden no reflejar el resultado de los tratamientos con base en los patrones de evolución del tratamiento.

Los resultados de los ensayos individuales concuerdan por lo general con las conclusiones del metaanálisis. El estudio NSABP B-13 mostró una ventaja para la quimioterapia con metotrexato y FU-5 en sucesión frente a la cirugía sola en pacientes con ganglios negativos y tumores con RE negativos.

Duración de la quimioterapia con base en CMF

No se pudo mostrar que el tratamiento durante períodos de más de seis meses tuviera beneficios para la supervivencia.

Regímenes con base en la antraciclina comparados con regímenes con base en CMF

En el metaanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989 y en los cuales las mujeres fueron asignadas al azar para recibir tratamiento con regímenes con base en antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) versus CMF sola. El análisis general del EBCTCG, que comparó de forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría seis meses de FEC o FAC) con CMF (ya sea oral o intravenosa) en aproximadamente 14.000 mujeres, 64% de las cuales tenían menos de 50 años. En comparación con el CMF, los regímenes con base en la antraciclina estuvieron relacionados con una reducción proporcional del 11% en el riesgo anual de recidiva local, y una reducción en el riesgo anual de morbilidad del 16%, algo modesto, pero estadísticamente importante. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia con base en la antraciclina y los CMF fue de aproximadamente 3% a cinco años y 4% a 10 años.

Comparando CMF (seis ciclos) frente a ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo-5 (CAF) (seis ciclos) y con una segunda asignación aleatoria a los cinco años con tamoxifeno o sin tamoxifeno (nolvadex, yacesal) , a los diez años el CAF no fue significativamente mejor que el CMF (P = 0,13) en el resultado principal de SSE (77% vs. 75%; CRI = 1,09; 95% IC, 0,94–1,27). CAF presentó una SG ligeramente superior al CFM (85% vs. 82%, HR = 1,19 en el CMF vs. CAF; 95% IC, 0,99–1,43), aunque los valores fueron estadísticamente importantes en la prueba planificada de un solo lado (P = 0,03). La toxicidad fue mayor con CAF y no aumentó con el tamoxifeno (nolvadex, yacesal) . En general, el tamoxifeno (nolvadex, yacesal) no presentó beneficios (DFS, P = 0,16; SG, P = 0,037), pero los efectos del TAM difirieron en cuanto a los grupos con coeficiente de riesgo instantáneo (CRI). En los pacientes con riesgo alto y nódulos positivos el tamoxifeno (nolvadex, yacesal) resultó beneficioso (DFS, coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,32 para los no tamoxifeno vs. tamoxifeno; 95% IC, 1,09–1,61; P = 0,003; SG, CRI = 1,26; 95% IC, 0,99–1,61; P = 0,03); pero no para los pacientes de riesgo alto con nódulos negativos (DFS, CRI = 0,81 en no tamoxifeno vs. tamoxifeno; 95% IC, 0,64–1,03; OS, CRI = 0,79; 95% IC, 0,60–1,05). La conclusión de este ensayo fue que CAF no mejoró la SSE en comparación con el CMF y que hubo un ligero efecto en la SG. Dada su mayor toxicidad, no se puede concluir que el CAF sea superior al CMF. Tamoxifeno (nolvadex, yacesal) es eficaz en la enfermedad de riesgo alto con nódulos positivos, pero no el de nódulos negativos de riesgo alto.

Varios investigadores han intentado mejorar los resultados combinando CMF con regímenes que contienen antraciclinas. Dos estudios realizados en Italia evaluaron estos regímenes. En un estudio, 490 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas que tenían entre uno y tres ganglios linfáticos axilares fueron asignadas al azar para recibir CMF (12 ciclos) o CMF (8 ciclos), seguidos de doxorrubicina (cuatro ciclos). Luego de una mediana de observación de 17,5 años, no se documentó diferencia estadística significativa en el primer estudio (supervivencia sin recaída [SSR], CRI = 1,06; supervivencia total, CRI = 1,03). En contraste, la administración de doxorrubicina primero, seguido de CMF redujo de forma significativa el riesgo de recaída de la enfermedad (CRI = 0,68; 95% IC, 0,54–0,87; P =0,0017) y muerte (CRI = 0,74; 95% IC, 0,57–0,95; P = 0,018) en comparación con los regímenes alternos. En el otro estudio, 403 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos fueron asignadas al azar para recibir doxorrubicina (cuatro ciclos) seguidos de CMF (ocho ciclos) o CMF (dos ciclos) alternando con doxorrubicina (un ciclo) durante un total de 12 ciclos. Las mujeres que recibieron la doxorrubicina seguida del CMF tuvieron mejor SSR (42% frente a 28%, P = 0,002) y SG (58% frente a 44%; P = 0,002).

En el ensayo NSABP B-15 se asignó al azar a 2.194 pacientes con cáncer de mama, ganglios axilares positivos y tumores que no habían respondido al tratamiento con tamoxifeno para recibir ciclofosfamida y doxorrubicina (AC) (cuatro ciclos), CMF (seis ciclos) o AC (cuatro ciclos) seguidos después de un intervalo de seis por CMF (tres ciclos). No se observaron diferencias en la SSE ni en la SG entre los tres grupos. Este estudio también mostró que no hay diferencia en las tasas de supervivencia entre cuatro ciclos de AC y seis ciclos de CMF.

Los resultados de estos diferentes estudios comparando y combinando regímenes con CMF y con antraciclinas muestran una ligera ventaja para los regímenes con antraciclinas, tanto en las pacientes premenopáusicas como en las posmenopáusicas. No obstante, no se sabe con certeza si hay alguna ventaja al combinar ambos regímenes.

Las pruebas indican que ciertas características particulares de los tumores pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclinas. Los datos de los análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis normal de CAF adyuvante, en vez de una dosis más baja, o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante, está limitado a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan el oncogén HER2/neu. Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu en 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o de ciclofosfamida, apirubicina y gluorouracilo (CEF, por sus siglas en inglés). Se midió el HER2/neu con hibridización fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos. El estudio confirmó datos previos que indican que la amplificación del HER2/neu estuvo relacionada con la disminución en la SSR y la SG. En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG aumentó fue aumentada por el CEF. En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares para la SSR (CRI por recaída = 0,91; 95% IC, 0,71–1,18; P = 0,049) y la SG (CRI por defunción = 1,06; 95% IC, 0,83–1,44; P = 0,68).

En un metaanálisis se encontraron resultados similares que incluyó 5.354 pacientes en las que se sabía el estatus del HER2 a partir de ocho ensayos aleatorizados (que incluyó el que acabamos de describir) en el que se comparó regímenes que contenían antraciclina y regímenes sin antraciclina.

La función de añadir taxanos a la terapia adyuvante

Hay beneficios de añadir taxanos ( paclitaxel (taxol) o docetaxel ) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en la antraciclina. Incluir un taxano mejora tanto la SSE como la SG (SSE: CRI=0,83, 95% CI 0,79–0.87, p menor de 0,0001; SG: CRI=0,85, 95% CI 0,79–0,91, P menor de 0,0001). Las diferencias absolutas de supervivencia a cinco años fueron de 5% en la SSE y 3% en la SG favoreciendo a los regímenes que contenían taxano. No hubo diferencia en cuanto a los beneficios en el subconjunto de pacientes observados, definidos mediante el estatus ganglionar, el estatus del receptor hormonal o el estatus relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios revisados implicó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel .

Se compararon dos horarios (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos medicamentos (docetaxel vs paclitaxel (taxol) ) seguidos de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas. No se observó diferencia alguna en la comparación general en relación con la SSE de docetaxel a paclitaxel (oportunidad relativa 1,03 95% CI 0,91–1,16; P=0,61 ) o entre los horarios de la primera semana y la tercera semana (oportunidad relativa, 1,06; 95% CI, 0,94 a 1,20; P=0,33) Sin embargo, en comparación con tres semanas de paclitaxel, el paclitaxel (taxol) semanal mejoró tanto la SSE (OR 1,27; 95% CI 1,01-1,57, P=0,006) como la SG (OR 1,32, 95% CI 1,02-1,72, P=0,01). El docetaxel cada tres semanas fue superior al paclitaxel (taxol) cada tres semanas en SSE (OR 1,23, 95% CI 1.00-1,52, P=0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. El docetaxel semanal no fue superior al paclitaxel (taxol) cada tres semanas.

Intensidad de la dosis, densidad de la dosis y dosis alta de quimioterapia

Se debe evitar la reducción arbitraria de la intensidad de la dosis. Sin embargo, los datos sobre el beneficio de intensificar la dosis en el tratamiento del cáncer de mama es más polémica. En el ensayo Cancer and Leukemia Group B 8541 se compararon tres intensidades de dosis de CAF en 1.550 pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos. El grupo de dosis baja recibió 300/30/300 mg/m² cada cuatro semanas en cuatro ciclos, el grupo de dosis moderada recibió 400/40/400 mg/m² de CAF cada cuatro semanas en seis ciclos y el grupo de dosis alta elevada recibió 600/60/600 mg/m² de CAF cada cuatro semanas en cuatro ciclos. El grupo de dosis alta recibió el doble de intensidad y el doble de dosis de fármacos que el grupo de dosis baja. El grupo de dosis moderada recibió 66% de intensidad de dosis que el grupo de dosis alta, pero la misma dosis total de fármacos que el grupo de dosis baja. Después de una mediana de seguimiento de 9 años, la SSE y la SG fueron superiores para los grupos de dosis alta y dosis intermedia a las mediciones correspondientes de supervivencia del grupo de dosis baja (P = 0,001), sin diferencia en estas mediciones entre los grupos de dosis alta y dosis intermedia. Las concentraciones más altas de dosis utilizadas en este ensayo se consideran estándar en la actualidad, de modo que no resulta claro si este ensayo respalda el valor de la intensidad de la dosis o si, por el contrario, respalda el concepto de un umbral debajo del cual el tratamiento resulta ineficaz.

Otros ensayos han intensificado manifiestamente las dosis más allá del rango estándar. Los ensayos NSABP B-22 y NSABP B-25 intensificaron la dosis de la ciclofosfamida a 1.200 mg/m² (sin el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF, por sus siglas en inglés]) y a 2.400 mg/m² (con el G-CSF), respectivamente, sin que se observara ninguna ventaja significativa en la SSE ni en la SG en comparación con la dosis estándar de 600 mg/m².

El estudio CLB9344 del US Intergroup asignó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos a tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60 mg, 75 mg y 90 mg/m²). Después del tratamiento con doxorrubicina , se hizo una segunda asignación aleatoria para recibir paclitaxel o no recibir otra terapia. Después de la quimioterapia, se ofreció a las pacientes con tumores de RE positivos recibir un curso planificado de tamoxifeno durante cinco años. No se encontró diferencia alguna en la SSE relacionada con la dosis de doxorrubicina . En contraste, un ensayo canadiense (CAN-NCIC-MA5) en el que la ciclofosfamida, epirubicina y FU-5 (CEF) se administraron en una dosis total de 720 mg/m² durante un período de seis ciclos de cuatro semanas mostró en una mediana de seguimiento de diez años en pacientes vivos, una SSR de 52% en pacientes que recibieron CEF en comparación con 45% en pacientes CMF (CRI de CMF vs. CEF = 1,31; rango de estratificación, P = 0,007). La supervivencia general a 10 años en pacientes que recibieron CEF y CMF son de 63% y 59%, respectivamente (CRI de CMF vs. CEF = 1,18; de rango grande estratificado, P = 0,085). Las tasas de leucemia aguda no han variado desde el informe original, mientras que las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva están ligeramente más altas (cuatro pacientes [1,1%] en el grupo CEF vs. un paciente [0,3%] en el grupo CMF). El diseño del ensayo no permite determinar si la antraciclina, la intensidad de la dosis o la combinación de ambos determinaron el mejor resultado. Un ensayo francés mostró que las dosis altas de epirubicina condujeron a una tasa mas alta de supervivencia para las mujeres cuya enfermedad es de pronóstico precario. Un estudio aleatorizado que aumentó la duración de la administración de epirubicina no condujo a aumentar la supervivencia a los 10 años en mujeres premenopáusicas con ganglios positivos.

El ensayo intergrupal U.S. CLB9741 comparó, en un diseño factorial 2 × 2, el uso simultáneo de adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel (adriamicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel) versus y de manera secuencial (adriamicina seguida de paclitaxel seguido de ciclofosfamida), administrados cada tres semanas o cada dos semanas, con el uso de filgrastina en 2.005 pacientes pre y posmenopáusicas con ganglios positivos. En una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis intensiva mejoró los criterios de valoración primarios, SSE en toda la población de pacientes (CRI = 0,80; P =0,018) pero no SG (CRI = 0,85; P =0,12). No hubo interacción entre densidad y secuencia. La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron dosis densas. La anemia grado 2 (hemoglobina menor de 10g/dl) fue más frecuente en la vertiente adriamicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel cada dos semanas (P menor de 0,001). En el ciclo cinco, esta misma vertiente tuvo la hemoglobina nadir más baja de 10,7 g/dl, 0,9 g/dl más bajo que las otras vertientes. También, el uso de la epoetina-α fue mayor en esta vertiente en comparación con las otras tres vertientes (P = 0,013). En conclusión, lo denso de las dosis adriamicina y ciclofosfamida seguida de paclitaxel cada 14 días en C2 estuvo relacionado con una mayor incidencia de anemia moderada, un mayor uso de epoetina-α y mayores transfusiones de glóbulos rojos que las otras vertientes.

Varios ensayos clínicos (incluyendo el EST- 2190) han probado la quimioterapia de dosis altas con trasplante de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) o apoyo de células madre para mujeres con más de diez ganglios linfáticos positivos y en aquellas con cuatro a nueve ganglios linfáticos positivos. Un ensayo aleatorizado prospectivo de 403 pacientes que probó el uso de dos cursos en tándem de dosis altas de quimioterapia mostró una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,02) en la supervivencia a cinco años (75% frente a 70%) con una mediana de seguimiento de 49 meses. Los ensayos restantes en los que se comparó la quimioterapia convencional con dosis altas de quimioterapia, con BMT o apoyo de células madre, para pacientes de riesgo alto en un entorno adyuvante, no indicaron beneficio alguno en la tasa de SG o de SSC con el uso de dosis altas de quimioterapia con BMT o apoyo de células madre. La información hasta la fecha no apoya el uso de la quimioterapia de dosis altas fuera del contexto de un ensayo clínico aleatorizado.

También, se llevó a cabo una revisión sistémica de nueve ensayos aleatorizados controlados en los que se compara la eficacia de la quimioterapia de dosis altas y autoinjerto con quimioterapia convencional en mujeres con pronóstico precario temprano de cáncer de seno. En total, 1.758 mujeres fueron asignadas de manera aleatoria para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y 1.767 mujeres fueron asignadas al azar para recibir quimioterapia convencional. Se presentaron 48 muertes no relacionadas con el cáncer en la vertiente bajo dosis altas y cuatro en la vertiente bajo dosis convencional RR = 7,74; 95% IC, 3,43–17,50). No hubo diferencia estadística significativa en la SG entre las mujeres que recibieron quimioterapia dosis altas con autoinjerto y las mujeres que recibieron quimioterapia convencional, ya sea a los tres años (RR = 1,02; 95% IC, (0,98–1,06), o a 5 años RR = 0,98, 95% IC, 0,93–1,05). Hubo un beneficio estadísticamente significativo en cuanto a la SSC a tres años en la vertiente que recibió quimioterapia de dosis alta (RR = 1,11; 95% IC, 1,05–1,18). Sin embargo, este mérito se perdió a los cinco años (RR = 1,00; 95% IC, 0,92–1,08).

Otros regímenes quimioterapéuticos

En el ensayo NSABP B-19 comparó el régimen con CMF con el de metotrexato seguido de FU-5 en 1.095 mujeres con ganglios negativos y tumores con RE negativos. Luego de 13 años de seguimiento, se vio un beneficio general de CMF relativo al metotrexato más fluouracilo FU-5 (MF) (RFS: HR = 0,59, 95% IC, 0,45–0,77, P < hr =" 0,71;">P = 0,01). Todas las edades y grupos menopáusicos mostraron un beneficio de SSR, y la mayoría mostró beneficio en cuanto a la SG. La toxicidad grave (≥ grado 3), especialmente la neutropenia febril, fue más frecuente en las pacientes tratadas con CMF. Sin mostrar ninguna ventaja en el resultado para las mujeres mayores y con más efectos tóxicos que el régimen de CMF, los resultados de este estudio indican que el metotrexato seguido de FU-5 fue un sustituto razonable del CMF para las mujeres mayores.

El estudio CLB9344 del US Intergroup asignó al azar a mujeres con tumores y ganglios positivos a tres grupos que recibirían dosis de 60, 75 y 90 mg/m² de doxorrubicina y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m²) cada tres semanas durante cuatro ciclos. Después de la quimioterapia con AC, las pacientes fueron separadas otra vez al azar para recibir paclitaxel (175 mg/m²) cada tres semanas durante cuatro ciclos; las mujeres con tumores con RE positivos también recibieron tamoxifeno durante cinco años. Aunque la intensificación de la dosis de doxorrubicina no resultó beneficiosa, la incorporación de paclitaxel produjo mejoras estadísticamente significativas en la SSE (5%) y en la SG (3%). También se notificaron los resultados de un segundo ensayo, el NSABP B-28. Este ensayo asignó al azar a 3.060 mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos para recibir cuatro ciclos de AC posoperatorio o cuatro ciclos de AC seguidos de cuatro ciclos de paclitaxel. Todas mujeres mayores de 50 años y las menores de 50 años con enfermedad de receptor positivo, recibieron tamoxifeno. En este ensayo, la SSE mejoró significativamente al añadir el paclitaxel (CRI = 0,83; 95% IC; 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a cinco años = 76% frente a 72%). Sin embargo, la diferencia en la SG fue pequeña (CRI = 0,93) y no resultó estadísticamente significativa (P = 0,46).

El régimen de FU-5, adriamicina y ciclofosfamida (FAC) fue similar al docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1.491 mujeres con enfermedad con ganglios positivos en el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001). Se administraron seis ciclos de cada régimen como terapia adyuvante posoperatoria. En el grupo TAC, hubo una tasa de SSE de 75% a los cinco años en comparación con 68% de supervivencia en el grupo FAC (P = 0,001). TAC se relacionó con 30% menos de riesgo general de muerte (diferencia absoluta de 5%) que en el grupo FAC (CRI = 0,70; 98% IC; 0,53–0,91; P menor de 0,008). La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones, fueron más frecuentes en el grupo TAC. No se relacionó ninguna defunción por infecciones en ninguno de los grupos. (Para información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ sobre la Fatiga.)

Terapia biológica. Anticuerpos monoclonales

La terapia dirigida, también llamada terapia biológica, es un tipo más nuevo de tratamiento para el cáncer. Esta terapia utiliza drogas antineoplásicas especiales que identifican ciertos cambios en una célula que pueden llevar al cáncer. Una de estas drogas es trastuzumab (Herceptin). Para las mujeres con cáncer de mama positivo para HER2, en etapa IV, el Herceptin más la quimioterapia han demostrado que funcionan mejor que la quimioterapia sola. En mujeres con cáncer de mama positivo para HER2, en etapa precoz, esta droga más la quimioterapia reducen el riesgo de que el cáncer regrese en un 50%.

En el ensayo HERceptina adyuvante (HERA) BIG-01-01, que es el mayor estudio (5.090), el trastuzumab se administró cada tres semanas durante un plazo de siete semanas de haberse completado la terapia primaria que incluyó un régimen quimioterapéutico que incluía antraciclina y que se administró de forma preoperatoria o posoperatoria añadiendo o no añadiendo la radioterapia locorregional. Aunque los resultados de la comparación entre un año vs. dos años de trastuzumab aún no han salido a la luz, hay datos disponibles de 3.387 pacientes (1.694 en la vertiente de un año bajo trastuzumab y 1.693 en la vertiente bajo observación). De estos pacientes, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33% tenía enfermedad de nódulos negativos y casi el 50% presentaba enfermedad con receptor de hormona (ER y PR) negativos. Los pacientes que fueron tratados durante un año con trastuzumab (herceptin) experimentaron un riesgo menor de 46% de un primer episodio (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,54; 95% IC, 0,43–0,67; P <>P = 0,0115), lo que se corresponde con beneficio absoluto de SG de 2,7%. Se informó de 218 episodios de SSE con el trastuzumab (herceptin) en comparación con 321 SSE con la observación. El CRI no ajustado en un riesgo de episodio con el trastuzumab (herceptin) fue de 0,64 (0,54–0,76; P <0,001), name="Section_620">

En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B31 y el intergrupal N9831, el trastuzumab (herceptin) se administró semanalmente, conjuntamente o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con placlitaxel. Los resultados se presentaron en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3.676 pacientes, mostró una mejoría significativamente alta en la SSE (HR = 0,48; P menor de 0,001; 3 años SSE = 87% vs. 75%), al igual que una mejoría significativa en SG (CRI = 0,67; P = 0,015; 3-años SG = 94,3% vs. 91,7%; 4-años SG = 91,4% vs. 86,6%). Los pacientes tratados con trastuzumab (herceptin) experimentaron una mayor SSE con un riesgo menor de 52% de un episodio de SSE (CRI = 0,48; 95% IC, 0,39–0,59; P < cri =" 0,47;" cri =" 0,67;" p =" 0,015)">

El ensayo BCIRG-006 es un ensayo de tres vertientes que contiene dos vertientes bajo antraciclina [AC-D: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel (taxotere) o AC-DH: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel (taxotere) , y trastuzumab (herceptin) ] y una sin antraciclina [DCbH: docetaxel (taxotere) , carboplatino, trastuzumab (herceptin) ]. En su segundo análisis interino sobre eficacia con una mediana de seguimiento de 36 meses, se presentaron 462 casos de SSE y 185 muertes. En el caso de la SSE, el CRI fue de 0,61 en pacientes en la vertiente AC-DH (95% IC, 0,48–0.76; P <>P=0,003) para pacientes en la vertiente DCbH, comparada con la AC-D. Esto se tradujo en beneficios absolutos (desde los años 2 a 4) de 6% y 5%, respectivamente con la adición de trastuzumab (herceptin) . Sin embargo, se necesita de mayor seguimiento en los pacientes de la vertiente DCbH para ameritar la omisión de antraciclinas en estos pacientes.

El estudio Finlandia Herceptina (FINHER) evaluó el efecto de un curso mucho más corto de trastuzumab (herceptin) . En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con ganglio positivo o con cáncer de mama con riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) y sobreexpresión de HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab junto con docetaxel (taxotere) o vinorelbina seguidos de FEC. En una mediana de seguimiento a tres años, riesgo de recurrencia o muerte se redujo de manera significativa en las que recibieron trastuzumab (herceptin) (CRI = 0,41; P = 0,01; 95% IC, 0,21–0,83; tres años SSE = 89% frente a 78%). La diferencia en la SG (CRI = 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; 95% IC, 0,16–1,08).

En la actualidad se investiga en el ensayo (Lapatinib Adyuvante u Optimización del Tratamiento con trastuzumab) la función del lapatinib ALTTO (ya sea en combinación, en secuencia, en comparación o como alternativa al trastuzumab) en el entorno adyuvante. El lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa capaz de inhibición de doble receptor tanto del EGFR y el HER2 y parece ser menos cardiotóxico que el trastuzumab. En los estudios de fase I/II como fármaco único, el lapatinib ha dado como resultado respuestas objetivas entre 4,3% y 7,8% en las pacientes ER2-positivas que han avanzado en múltiples regímenes que contenían trastuzumab con un número substancial con enfermedad estable a los cuatro meses (34%–41%) y seis meses (18%–21%). En un ensayo en fase III, (GSK-EGF100151) lapatinib más capecitabina fue superior a la capecitabina sola en mujeres positivas al HER2 con cáncer avanzado cuyo avance se presentó después del tratamiento con regímenes que incluían una antraciclina, un taxano y trastuzumab (herceptin) . El criterio de riesgo instantáneo desde su aparición hasta su avance fue de 0,49 (95% IC, 0,34–0,71; P <0,001), class="Protocol-OL-Arabic">

Cardiotoxicidad con trastuzumab adyuvante

En el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (CHF NYHA clase III–IV), en el 0,6% de las pacientes que fueron tratadas con trastuzumab. En el 1,7% y 0,06% de las pacientes se presentó CHF sintomático en las vertientes bajo trastuzumab o bajo observación, respectivamente. En cincuenta y una pacientes se confirmó que experimentaron una disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) (lo cual se define como una disminución del EF de más de 10 puntos a partir de la situación inicial hasta el LVEF menor del 50%) con trastuzumab, lo cual se recuperó o estabilizó entre tres y seis semanas a partir del inicio del tratamiento en 86% de los casos. En el ensayo NSABP-B31 31 de 850 pacientes en la vertiente bajo trastuzumab, han confirmado episodios cardíacos sintomáticos en comparación con cinco de 814 en la vertiente de control. La incidencia acumulativa durante tres años de episodios cardiacos en los pacientes tratados con trastuzumab fue de 4,1%, en comparación con 0,8 en los pacientes en la vertiente de control (95% IC, 1,7%–4,9%). Disminución asintomática en LVEF (la cual se define mediante una disminución mayor del 10% o 55%) se presentó en 17% de los pacientes en la vertiente de control (95% IC, 15%–20%) y 34% (95% IC, 31%–38%), con un CRI = 2,1 (95% IC, 1,7–2,6; P menor de 0,001). En el ensayo N9831 se informó de 39 episodios cardíacos en las tres vertientes en el transcurso de tres años. La incidencia cumulativa a tres años de episodios cardíacos en la vertiente A fue de 0,35% (sin trastuzumab), vertiente B, 3,5% (trastuzumab seguido de paclitaxel) y la vertiente C, 2,5% (trastuzumab conjuntamente con paclitaxel).

En el ensayo BCIRG-006, se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en un 0,38% de los pacientes en la vertiente AC-D, 1,87% en la vertiente de pacientes AC-DH, y 0,37% en la vertiente de pacientes DCbH.[193] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de la disminución persistente del LVEF asintomático en la vertiente AC-DH que con las vertientes AC-D o DCbH. No se informó de mortalidad alguna en el ensayo BCIRG 006.

En el ensayo FINHER ninguno de los pacientes que recibieron trastuzumab experimentaron episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó el LVEF en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que reciben trastuzumab fue muy bajo.

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama temprano positivo al HER2:

• El tratamiento estándar es de un año de terapia con trastuzumab adyuvante. Aún se espera los resultados del ensayo HERA con trastuzumab de un año versus dos años, al igual que los resultados del ensayo Protocol of Herceptin Adjuvant with Reduced Exposure (PHARE trial), que compara un año con seis meses de trastuzumab adyuvante.

Momento oportuno para la terapia primaria y adyuvante

Quimioterapia posoperatoria adyuvante

No se sabe con certeza cuál es el momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante. Un solo ensayo que abordó el uso de la quimioterapia perioperatoria adyuvante en pacientes con ganglios positivos no mostró ninguna ventaja en la SSE cuando se administró un solo ciclo de quimioterapia perioperatoria, además de la terapia estándar iniciada cuatro semanas después de la cirugía.Un ciclo solo de quimioterapia posoperatoria inmediata resultó inferior.

Quimioterapia preoperatoria adyuvante

Se ha realizado un ensayo clínico aleatorizado (NSABP B-18) para determinar el valor de la quimioterapia preoperatoria en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios I o II. Después de la terapia preoperatoria con cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida, 80% de las pacientes que se pudieron evaluar tuvieron una reducción en el tamaño del tumor de por lo menos 50% y 36% de las pacientes tuvieron una respuesta clínica completa. Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria pudieron someterse a procedimientos conservadores de la mama en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68% frente a 60%). Veintisiete por ciento de las mujeres en el grupo de terapia preoperatoria para las cuales se había programado una mastectomía antes de la asignación aleatoria en grupos, se sometieron a una tumorectomía mamaria. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa de la SSE, la SSE distante ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria en comparación con aquellas que recibieron la posoperatoria.

Asimismo, un ensayo aleatorizado EORTC (EORTC-10902) no mostró mejoría en la SG o la SSE, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía preservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria. La quimioterapia preoperatoria puede ser beneficiosa para las mujeres que desean una cirugía preservadora de la mama pero que de otra forma no serían consideradas candidatas debido al tamaño de su tumor. En un metaanálisis que incluyó todos los ensayos que compararon el uso de la misma quimioterapia pre y posoperatoria, el uso de la quimioterapia preoperatoria se correlacionó con una tasa más alta de recurrencia local. A pesar de que la quimioterapia preoperatoria afecta los resultado de la biopsia del GLC, un estudio pequeño indicó que la técnica de la biopsia del GLC era factible en este entorno. Antes de que la biopsia del GLC pueda remplazar completamente la linfadenectomía axilar, es necesario llevar acabo estudios aleatorizados para confirmar que ambos procedimientos proporcionan tasas comparables de supervivencia.

Radioterapia y quimioterapia adyuvantes

En un ensayo aleatorizado se estudió el orden de sucesión óptimo para administrar la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía preservadora de la mama. Las pacientes recibieron primero quimioterapia (n = 122) con CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y prednisona) más doxorrubicina que se repitió cada 21 días durante cuatro ciclos seguida de radiación dirigida a la mama, o recibieron primero radiación dirigida a la mama (n =122) seguida de la misma quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de cinco años, la SG fue de 73% para el grupo que recibió radioterapia primero y de 81% para el grupo que recibió quimioterapia primero (P = 0,11). Las tasas brutas a cinco años de la primera recurrencia por sitio en el grupo que recibió primero radioterapia y en el grupo que recibió primero quimioterapia fueron de 5% y 14% en casos de recurrencia local y de 32% y 20% en casos de recurrencia a distancia o regional o ambas, respectivamente. Esta diferencia en el patrón de recurrencia fue de significación estadística limítrofe (P = 0,07). Análisis posteriores revelaron que las diferencias en los patrones de recurrencia persistieron en la mayoría de los subgrupos, con excepción de los que tuvieron márgenes tumorales negativos o entre 1 y 3 ganglios linfáticos positivos. En el caso de estos dos subgrupos, la secuencia asignada influyó muy poco en las tasas de recurrencia local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja. Entre las posibles explicaciones del aumento de la recurrencia a distancia observada en el grupo que recibió radioterapia primero, figuran el hecho de que la quimioterapia fue demorada durante un promedio de 17 semanas después de la cirugía y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a una mielosupresión mayor.

Dos ensayos aleatorizados adicionales, aunque no diseñados específicamente para abordar el momento oportuno para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes, aportan información adicional útil. En la ensayo NSABP B-15, las pacientes sometidas a cirugía preservadora de la mama recibieron un curso de CMF (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de cinco ciclos adicionales de CMF o recibieron cuatro ciclos de AC (n = 199) seguidos de radioterapia. No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a distancia y la SG entre estos dos subgrupos. Los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group también modificaron el momento de administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF. Estos estudios demostraron que las demoras de entre 2 y 7 meses para administrar la radioterapia después de la cirugía no tuvieron ningún efecto en la tasa de recurrencia local.

Sobre la base de los estudios anteriormente mencionados, la postergación de la radioterapia varios meses después de la cirugía preservadora de la mama hasta terminada la quimioterapia adyuvante parece ser segura y puede ser preferible para las pacientes con riesgo alto de diseminación distante.

Momento oportuno para la cirugía

Varias revisiones retrospectivas han indicado que se logra una SSE significativamente mejor en el caso de las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama y ganglios linfáticos axilares positivos si la cirugía de la mama se realiza durante la fase luteal (días 15 a 36) en comparación con las operadas durante la fase folicular (días 0 a 14) del ciclo menstrual. Sin embargo, varios otros estudios no han podido confirmar este hallazgo o han encontrado resultados opuestos. Debido a los hallazgos incongruentes de estas investigaciones, sería prematuro ordenar una modificación del programa de operaciones de cáncer de mama de acuerdo con el ciclo menstrual de la paciente. Se ha llevado a término un ensayo controlado (UCLA-9810046), pero todavía no fue analizado.

Riesgos de la quimioterapia

Los efectos tóxicos varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Entre los efectos tóxicos más comunes se cuentan la náusea y el vómito, la mielosupresión, la alopecia y la mucositis. Otros efectos tóxicos menos comunes, pero graves, son la insuficiencia cardiaca (si se usa una antraciclina), episodios tromboembólicas y menopausia prematura. (Para información, consultar el sumario del PDQ sobre Náusea y vómito; para información sobre la mucositis, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; y para información sobre los síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ sobre Fiebre, sudación y crisis vasomotoras.)

Se ha notificado la presencia de deficiencias cognitivas después de la administración de algunos regímenes de quimioterapia. Sin embargo, los estudios aleatorizados prospectivos carecen de datos sobre este tema. El metaanálisis del EBCTCG mostró que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante de combinación tuvieron una reducción de 20% (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de contraer cáncer de la mama contralateral. Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indica que la quimioterapia no aumenta el riesgo de padecer de enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística en la mortalidad por otros cánceres o por causas vasculares entre las mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia. Sin embargo, el uso de regímenes que contienen antraciclina, especialmente aquellos que contienen una dosis más alta de ciclofosfamida, se ha relacionado con un riesgo acumulativo de 0,2% a 1,7% de contraer leucemia aguda a los cinco años. Este riesgo aumenta a más de 4% en pacientes que reciben dosis altas acumulativas tanto de epirubicina (más de 720 mg/m²) como de ciclofosfamida (más de 6.300 mg/m²).

Riesgos de la quimioterapia y el tamoxifeno (nolvadex, yacesal)

Las combinaciones adyuvantes de tamoxifeno (nolvadex, yacesal) y quimioterapia administradas juntas para aumentar la eficacia, también pueden aumentar los efectos tóxicos. En un solo estudio, se asignó al azar a mujeres posmenopáusicas con ganglios y tumores RE positivos para recibir tamoxifeno (30 mg/día durante dos años), más CMF (intravenoso durante seis meses) (n = 353) o para recibir tamoxifeno solo (n = 352). De las mujeres que recibieron la quimioterapia hormonal de combinación, 13,6% tuvieron uno o más episodios de tromboembolias, comparadas con el grupo que solo usó tamoxifeno, que tuvo 2,6% episodios (P menor de 0,001). También hubo un número significativamente mayor de mujeres en el grupo de tratamiento combinado que padeció episodios tromboembólicos graves (grados 3–5), la mayoría de los cuales (39 de 54) se presentaron mientras las mujeres estaban recibiendo quimioterapia. No obstante, no todos los estudios que comparan el uso conjunto de quimioterapia más tamoxifeno con el tamoxifeno solo han notificado tasas tan altas. En el estudio NSABP B-16, que comparó el uso de tamoxifeno (20 mg/día durante cinco años) más quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (cuatro ciclos) con el tratamiento con tamoxifeno solo, 4,9% de las mujeres que recibieron terapia de combinación tuvieron episodios tromboembólicos, en comparación con 2,1% de las mujeres que solo recibieron tamoxifeno. En un ensayo intergrupal (INT-0100) del que solo se publicó el resumen, se planteó si el tamoxifeno se debe administrar conjuntamente o después de terminada la quimioterapia. Se comparó la administración conjunta y en secuencia de CAF y tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales positivo. La administración secuencial resultó en una SSE superior, que fue significativa a los ocho años (67% frente a 62%; P = 0,045).

Entre las pacientes para las que la terapia adyuvante puede no ser necesaria, se incluye a aquellas con tumores primarios pequeños (menos de 1 cm.) y ganglios axilares negativos, que tienen un pronóstico excelente, en una serie, casi 90% de ellas permanecían vivas y sin enfermedad a los 20 años. El estudio INT-0102 de US Intergroup observó a pacientes sin tratamiento que tenían tumores de riesgo bajo (tumores muy pequeños para someterlos a un ensayo bioquímico de los RE y RP) y de riesgo incierto (tumores menores de 2 cm, RE-positivo y RP-positivo y fracciones bajas de fase S). Este subconjunto de riesgo bajo y riesgo incierto mostró una tasa de supervivencia de 96% a los cinco años sin recibir terapia adyuvante. No se sabe aún si estas pacientes obtendrían algún beneficio a largo plazo con el tamoxifeno, ya sea por sus efectos adyuvantes o preventivos. Sin lugar a dudas, este grupo corre el riesgo de contraer un nuevo cáncer de mama que satisfaría los criterios de admisibilidad que se usaron en el Breast Cancer Prevention Trial, que demostró la ventaja del tamoxifeno.

Se ha propuesto tratar a las pacientes de edad avanzada con tamoxifeno solo y sin cirugía. Este enfoque presenta tasas inadmisiblemente altas de recurrencia local y, fuera de un entorno de prueba clínica, debería usarse solo en pacientes que no son candidatas para una mastectomía o una cirugía preservadora de la mama más radioterapia o para quienes rechazan estas opciones.

Opciones de tratamiento

Terapia primaria

Tratamiento locorregional:

• Terapia preservadora de la mama (tumorectomía mamaria, radiación dirigida a la mama y estadificación quirúrgica de la axila).
• Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama con disección axilar de nivel I–II), con reconstrucción de la mama o sin ella.
• La biopsia del GLC está bajo evaluación clínica en un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG- Z0010).[40,227]
  

Radioterapia adyuvante después de la mastectomía en los casos de tumores con ganglios axilares positivos:

• Para uno a tres ganglios: función incierta de la radiación regional (ganglios infraclaviculares y supraclaviculares, ganglios mamarios internos, ganglios axilares y pared torácica).
• Para más de cuatro ganglios o complicación extraganglionar: se recomienda la radiación regional.
  

Terapia sistémica adyuvante:

El International Consensus Panel propuso una clasificación de riesgo en tres categorías para las pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos. Esta clasificación, ligeramente modificada, se describe a continuación:

La clasificación original del International Consensus Panel requería también que las mujeres tuvieran 35 años de edad o más para ser incluidas en el grupo de riesgo bajo e incluía a las mujeres de 35 años de edad y más jóvenes en el grupo de riesgo alto, basándose en pruebas admitidas o indirectas. Tradicionalmente, ciertas histologías poco comunes, como la tubular, medular y mucinosa, también se han relacionado con pronósticos favorables y pueden considerarse como factores de riesgo bajo. Algunas otras características tumorales que con el tiempo pueden resultar útiles en el pronóstico de la enfermedad de ganglios negativos comprenden la fracción de proliferación del tumor (fase S) y el grado de expresión del oncogén HER2/neu.

Independientemente de cómo se decida caracterizar los tumores con ganglios negativos, las pruebas de los ensayos clínicos indican que varios tipos de terapias adyuvantes benefician a ciertos subconjuntos de pacientes con esta clase de tumores. Se puede decir lo mismo de las mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos. Lo que se ha vuelto claro después de analizar los resultados de múltiples ensayos de tratamiento del cáncer de mama, es que los regímenes de terapia hormonal y de quimioterapia, por lo general, ofrecen el mismo beneficio proporcional a las mujeres, sin importar el estado de los ganglios linfáticos axilares. La selección de la terapia se debe basar en el conocimiento del riesgo particular de recurrencia tumoral equilibrado con los riesgos del tratamiento adyuvante a corto y largo plazos. Este enfoque debe permitir que los médicos clínicos ayuden a las mujeres a determinar si los beneficios que esperan de un tratamiento son razonables en su situación particular. Las opciones de tratamiento presentadas más a continuación deben modificarse de acuerdo con las características de la paciente y del tumor.

Cuadro 2. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares negativos

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Grupo de pacientes	Bajo riesgo	Riesgo intermedio	Riesgo alto
* Nota: esta opción de tratamiento está bajo evaluación clínica.
Premenopáusica, RE-positivo o RP-positivo	Ninguno o tamoxifeno	Tamoxifeno y quimioterapia, tamoxifeno solo, ablación ovárica, análogo de la GnRH*	Quimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación o análogo de la GnRH*, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica o GnRH*, o ablación ovárica sola o con tamoxifeno o GnRH solo o con tamoxifeno
Premenopáusica, RE-negativo o RP-negativo	—	—	Quimioterapia
Posmenopáusica, RE-positivo o RP-positivo	Ninguno o tamoxifeno	Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo	Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo
Posmenopáusica, RE-negativo o RP-negativo	—	—	Quimioterapia
Mayor de 70 años	Ninguno o tamoxifeno	Tamoxifeno solo, tamoxifeno más quimioterapia	Tamoxifeno; considerar la quimioterapia si hay RE-negativo o RP-negativo

Cuadro 3. Opciones de tratamiento para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares positivos

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Grupo de pacientes	Tratamientos
* Nota: esta opción de tratamiento está bajo evaluación clínica.
Premenopáusica, RE-positivo o RP-positivo	Quimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación ovárica/análogo de la GnRH, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica/análogo de la GnRH*, ablación ovárica sola o con tamoxifeno o GnRH solo o con tamoxifeno
Premenopáusica, RE-negativo o RP- negativo	Quimioterapia
Posmenopáusica, RE-positivo o RP-positivo	Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo
Posmenopáusica, RE-negativo o RP-negativo	Quimioterapia
Mayor de 70 años	Tamoxifeno solo, considerar la quimioterapia si hay receptores negativos

Cáncer de mama en estadio IIIB, inoperable en estadio IIIC y IV, cáncer de mama recidivante y metastásico

Cáncer de mama en estadio IIIB o IIIC inoperable o cáncer de mama inflamatorio

La terapia multimodal administrada con propósitos curativos es el tratamiento estándar para las pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIB. En una serie retrospectiva, aproximadamente 32% de las pacientes con compromiso del ganglio supraclavicular ipsilateral y sin prueba de metástasis a distancia (pN3c) tuvieron una (SSE) prolongada a los 10 años con la terapia de modalidad combinada. Aunque estos resultados no se repitieron en otras series, este resultado indica que tales pacientes deben ser tratados con la misma intención.

La cirugía inicial suele limitarse a una biopsia para permitir determinar la histología, los índices del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP), y la sobreexpresión del receptor humano del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2/neu). El tratamiento inicial con quimioterapia con base en antraciclina o la terapia con base en taxano es la norma. En una serie de 178 pacientes con cáncer de mama inflamatorio, la SSE fue de 28% a los 15 años con un enfoque de modalidad combinada. Para las pacientes que responden a la quimioterapia neoadyuvante, la terapia local puede consistir en una mastectomía total con disección de los ganglios linfáticos axilares seguida de radioterapia postoperatoria a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales. La terapia preservadora de la mama puede considerarse para las pacientes con una buena respuesta parcial o completa a la quimioterapia neoadyuvante. La terapia sistémica posterior puede consistir en más cursos de quimioterapia. La terapia hormonal debe administrarse a las pacientes cuyos tumores RE positivos o de estado desconocido. Todas las pacientes deben considerarse candidatas para participar en ensayos clínicos para evaluar la manera más apropiada de administrar los diferentes componentes de los regímenes multimodales.

Cáncer de mama en estadio IV, y cáncer de mama recidivante y metastásico

A menudo, el cáncer de mama recidivante responde a la terapia, a pesar de que el tratamiento rara vez es curativo en este estadio de la enfermedad. Sin embargo, las pacientes con recidivas localizadas en la mama o la pared torácica pueden sobrevivir a largo plazo con la terapia apropiada. Antes de tratar el cáncer recidivante o metastásico, se debe realizar otra vez la estadificación para evaluar el grado de la enfermedad. La documentación citológica o histológica de la enfermedad recidivante o metastásica debe obtenerse cada vez que sea posible. Al seleccionar la terapia se debe tomar en cuenta el estado de los RE y RP, así como la positividad del HER2/neu en el momento de la recurrencia y se debe considerar el tratamiento aplicado previamente, si se conoce. El estado de los RE puede cambiar en el momento de la recurrencia. En un solo estudio pequeño del Cancer and Leukemia Group B (CALGB-8081), 36% de los tumores con receptor de estrógeno positivo arrojaron resultados negativos en especimenes aislados de biopsia en el momento de la recurrencia. Las pacientes en este estudio no recibieron tratamiento alguno durante el intervalo. Si se desconoce el estado de los RE y del RP o si este es positivo, el sitio o los sitios de recurrencia, el intervalo sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menopáusico de la paciente son útiles para seleccionar la quimioterapia o la terapia hormonal.

Cáncer de mama locorregional recidivante

Las pacientes con recurrencia locorregional de cáncer de mama pueden sobrevivir a largo plazo con la terapia apropiada. Un ensayo clínico indicó que entre 10% y 20% de las pacientes tendrán enfermedad recidivante localizada en la mama entre 1 y 9 años después de la cirugía preservadora de la mama más radioterapia. Entre 9% y 25% de estas pacientes tendrán metástasis a distancia o enfermedad local extensa que impida la mastectomía en el momento de la recurrencia. Debe considerarse que las pacientes con recurrencia locorregional reciban más tratamiento local (por ejemplo, una mastectomía). En una serie, la tasa actuarial de recaída a los cinco años de las pacientes tratadas por recurrencia invasora después de la con2servación de la mama y la radioterapia inicial fue de 52%. Un ensayo aleatorizado en estadio III, mostró que se puede lograr el control local de la metástasis cutánea mediante la aplicación de miltefosina tópica; sin embargo, el fármaco no se encuentra disponible en estos momentos en los Estados Unidos.

La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de una enfermedad diseminada pero, en un subconjunto de pacientes, puede ser el único sitio de recurrencia. Para las pacientes que integran este subconjunto, la cirugía o la radioterapia pueden ser curativas. Las pacientes con recurrencia en la pared torácica de menos de 3 cm, recurrencia axilar ganglionar y recurrencia mamaria interna (no supraclavicular, que tiene una supervivencia más precaria), y un intervalo sin enfermedad mayor de dos años antes de la recurrencia, tienen la mejor posibilidad de supervivencia prolongada. La tasa de SSE en una serie de pacientes en esta situación fue de 25% a los cinco años y de 15% a los 10 años. La tasa de control local y regional fue de 57% a los 10 años. Debe considerarse administrar terapia sistémica a las pacientes con recidivas locorregionales debido al riesgo alto de metástasis posterior. No hay estudios aleatorizados controlados disponibles para guiar la atención de la paciente en esta situación.

Cáncer de mama en estadio IV y enfermedad metastásica

Enfermedad sistémica

El tratamiento de la enfermedad sistémica tiene fines paliativos. Las metas del tratamiento son mejorar la calidad de vida y prolongarla. Aunque la mediana de supervivencia observada ha sido de 18 a 24 meses, algunas pacientes pueden vivir por más largo tiempo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en sola institución entre 1973 y 1982, se lograron respuestas completas en 263 pacientes (16,6%). De ellas, 49 pacientes, (3,1% del total del grupo) permanecieron en remisión completa durante más de cinco años y 26 pacientes (1,5%) todavía estaban en remisión completa a los 16 años.

El tratamiento para el cáncer metastásico de la mama suele comprender terapia hormonal, quimioterapia o ambas, con trastruzumab o sin este. La radioterapia, la cirugía o ambas pueden estar indicadas para las pacientes con metástasis sintomática limitada. Debe tomarse en consideración la posibilidad de que todas las pacientes con cáncer de mama recidivante o metastásico participen en ensayos clínicos en curso.

Cirugía

La cirugía puede estar indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, las pacientes que necesitan una mastectomía para tratar lesiones fungosas y dolorosas de la mama, metástasis al parénquima cerebral o metástasis vertebral con compresión de la columna vertebral, metástasis aisladas a los pulmones, fracturas patológicas (o inminentes) o efusiones pleurales o pericárdicas.

Radioterapia

La radioterapia tiene una función muy importante en la paliación de la metástasis sintomática localizada. Se indica para la metástasis ósea dolorosa, la metástasis irresecable del sistema nervioso central (por ejemplo, cerebral, meníngea y de médula espinal), la obstrucción bronquial y las lesiones fungosas o dolorosas de la mama o la pared torácica. La radioterapia también debe administrarse después de la cirugía para descomprimir las metástasis intracraneales o de la médula espinal, y después de la fijación de fracturas patológicas. Algunos ensayos clínicos (como el ensayo del Radiation Therapy Oncology Group [RTOG-9714]), están investigando cuál es el mejor programa de fraccionamiento de la dosis de radiación. El estroncio 89, un radionúclido administrado sistémicamente, puede paliar las metástasis óseas difusas.

Terapia sistémica

Bisfosfonatos

Se debe considerar el uso de bisfosfonatos para reducir la morbilidad esquelética en pacientes con metástasis ósea. Los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato (bonefos) en pacientes con enfermedad metastásica ósea mostró una disminución de la morbilidad esquelética. El zolendronato ha sido por lo menos tan eficaz como el pamidronato.

Terapia hormonal

La terapia hormonal debe considerarse, por lo general, como el tratamiento inicial para una paciente posmenopáusica con enfermedad metastásica o recién diagnosticada, o si el tumor es RE-positivo, RP-positivo, o se desconoce el RE o el RP. La terapia hormonal está especialmente indicada si la enfermedad de la paciente afecta solo los huesos y el tejido blando, y la paciente no recibió terapia adyuvante antiestrogénica o ha estado sin recibir esta terapia durante más de un año. Si bien el tamoxifeno (nolvadex, yacesal) se ha administrado en este entorno durante muchos años, varios ensayos aleatorizados indican tasas de respuesta superiores o equivalentes, y supervivencia sin evolución de la enfermedad con inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno (nolvadex, yacesal) . En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que estaban recibiendo un inhibidor de la aromatasa, ya sea como su primera o segunda terapia hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas que participaron aleatoriamente en un grupo con una tercera generación de medicamentos (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRI de muerte = 0,87; 95% IC, 0,82–0,93) que quienes recibieron la terapia estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).

Varios ensayos aleatorizados, pero sin fuerza suficiente, han tratado de determinar si la terapia hormonal de combinación (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH] + tamoxifeno (nolvadex, yacesal) ) es superior a cualquiera de los dos enfoque solos o para las mujeres premenopáusicas. Los resultados no han sido coherentes. El mejor diseño del estudio comparó la buserelina (una agonista LHRH) con el tamoxifeno frente a la combinación en 161 mujeres premenopáusicas con tumores de receptores hormonales positivos. Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor de 3,7 años, en comparación con aquellas que tomaron tamoxifeno o buserelina y que sobrevivieron 2,9 y 2,5 años, respectivamente (P = 0,1). Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo cual hace difícil determinar si estos resultados son aplicables a mujeres que han recaído después de tomar tamoxifeno adyuvante.

Las pacientes cuyos tumores son RE positivos o desconocidos con metástasis óseas o de tejido blando solamente y que han recibido un antiestrógeno durante el último año deben recibir terapia hormonal de segunda línea. Algunos ejemplos de terapia hormonal de segunda línea que se utilizan para tratar a las mujeres posmenopáusicas son los inhibidores selectivos de aromatasa, como el anastrozol o el letrozol o el exemestano; el acetato de megestrol (borea, maygace, megefren), los estrógenos y los andrógenos; y el regulador hacia abajo del RE, fulvestrant (faslodex). Los tres inhibidores de la aromatasa actualmente disponibles han demostrado al menos la misma eficacia que el acetato de megestrol (borea, maygace, megefren), y se toleran mejor. En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que estaban recibiendo un inhibidor de la aromatasa ya sea como su primera o segunda terapia hormonal para enfermedad metastásica, aquellas asignadas aleatoriamente para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRI de muerte = 0,87; 95% IC, 0,82–0,93) que quienes recibieron la terapia estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional). Dos ensayos aleatorizados en el que participaron 400 y 451 pacientes, respectivamente, y cuya enfermedad avanzó después de recibir tamoxifeno, demostraron que el efulvestrán dio resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la supervivencia sin evolución. Todavía se desconoce la secuencia apropiada de estas terapias.

Las mujeres premenopáusicas deben someterse a una ooforectomía (quirúrgicamente, con radioterapia de haz externo o con un agonista de la LHRH). Las pacientes con metástasis pulmonares linfangíticas, compromiso importante del hígado o compromiso del sistema nervioso central no deben recibir terapia hormonal como modalidad única. Para las pacientes con compromiso estructural de los huesos que soportan peso, se debe considerar la intervención quirúrgica, la radiación o ambas, además de la terapia sistémica. Las pacientes con compromiso del cuerpo vertebral deben ser evaluadas para estimar una compresión vertebral inminente, aunque no haya síntomas neurológicos. El aumento de dolores de huesos y el aumento de la fosfatasa alcalina durante las primeras semanas de terapia hormonal no significa necesariamente un avance de la enfermedad. Las pacientes con enfermedad ósea extensa corren el riesgo de padecer de hipercalcemia sintomática en las primeras etapas del curso de terapia hormonal. El fracaso temprano de la terapia hormonal (por ejemplo, menos de 6 meses) indica que la quimioterapia citotóxica debe ser la próxima modalidad empleada.

Trastuzumab

Aproximadamente 25% de las pacientes con cáncer de mama tienen tumores que sobreexpresan el HER2/neu. El trastuzumab (herceptin) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se liga al receptor del HER2/neu. En las pacientes que han recibido tratamiento previo con quimioterapia citotóxica y cuyos tumores sobreexpresan el HER2/neu, la administración de trastuzumab (herceptin) como fármaco único dio como resultado una tasa de respuesta de 21%. En un ensayo prospectivo, las pacientes con enfermedad metastásica fueron asignadas de manera aleatoria para recibir tratamiento con quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o con la misma quimioterapia acompañada de trastuzumab (herceptin) . Las pacientes tratadas con quimioterapia y trastuzumab (herceptin) tuvieron una supervivencia general (SG) mejor que la que recibieron la quimioterapia sola (25,1 meses frente a 20,3 meses, P = 0,05). Cuando se combina con la doxorrubicina, el trastuzumab se relaciona con una toxicidad cardiaca significativa. Por lo tanto, las pacientes con cáncer metastásico de mama y sobreexpresión considerable del HER2/neu son candidatas para recibir el tratamiento con la combinación de trastuzumab (herceptin) y paclitaxel o participar en estudios clínicos de trastuzumab combinado con taxanos y otros fármacos quimioterapéuticos. En un estudio aleatorizado de pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y demoraron más en exhibir un avance de la enfermedad al añadirse carboplatino al trastuzumab (herceptin) y al paclitaxel.

Lapatinib

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa, ambas, HER2/neu y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, que se administra de forma oral. El lapatinib ha mostrado actividad en combinación con la capecitabina en las pacientes que tienen cáncer metastásico del seno positivo al HER2 y que ha evolucionado después de su tratamiento con trastuzumab. Un ensayo aleatorizado no ciego (GSK-EGF100151) comparó la combinación de capecitabina y lapatinib en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que evolucionó luego de terapias que incluyeron antraciclinas, taxanos y trastuzumab. Al primer análisis interino planificado del ensayo, se encontró una diferencia sumamente significativa que favoreció al grupo bajo combinación con respecto al objetivo del grupo primario de estudio y en cuanto a tiempo hasta la evolución (mediana de tiempo hasta la evolución 8,4 meses vs. 4,4 meses; CRI = 0,49; 95% IC, 0,34–0,71; P < cri =" 0,92;">P = 0,72). Las pacientes bajo politerapia, tuvieron mayores probabilidades de presentar diarrea, urticaria y dispepsia. No hay disponibilidad de datos sobre la calidad de vida o tratamiento después de la evolución. (Para mayor información sobre la diarrea consultar el sumario del PDQ sobre el Complicaciones gastrointestinales.)

Quimioterapia citotóxica

Las pacientes cuyos tumores han evolucionado mientras reciben hormonoterapia son candidatas para recibir quimioterapia citotóxica. Las pacientes con tumores con receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también son candidatas para recibir fármacos citotóxicos.

Fármacos individuales que mostraron actividad en el cáncer metastásico de mama:

• Antraciclinas.
  • Doxorrubicina .
  • Epirrubicina .
  • Doxorrubicina liposomal.
  • Mitoxantrona (novantrone, pralifan) .
  
  Taxanos.
• Paclitaxel (taxol) .
• Docetaxel .
• Paclitaxel basado en nanopartículas dirigidas a la albúmina (ABI-007 o Abraxane).
• 
  
• Alquilantes.
  • Ciclofosfamida.
  
  
• Fluoropirimidinas.
  • Capecitabina (XELODA) .
  • fluouracilo FU-5 .
  
  
• Antimetabolitos.
  • Metotrexato(emthexate, metoject) .
  
  
  Alcaloides vinca.
• Vinorelbina (navelbine) .
• Vinblastina .
• Vincristina (vincrisul) .
• 
  
• Platino.
  • Carboplatino.
  • Cisplatino.
  
  
• Otros.
  • Gemcitabina (gemzar) .
  • Mitomicina C (mitomycin) .

Los regímenes combinados que mostraron actividad en el cáncer de mama metastásico son:

• CA: ciclofosfamida y doxorrubicina .
• Docetaxel y doxorrubicina .
• CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina , fluorouracilo-5.
• CMF: ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo-5 .
• doxorrubicina y paclitaxel.
• Docetaxel y capecitabina.
• Vinorelbina y epirubicina .
• Capecitabina e ixabepilona.

No se sabe con certeza si la quimioterapia de fármaco único o la quimioterapia de combinación son preferibles para el tratamiento de primera línea. Un estudio cooperativo del Eastern Cooperative Oncology Intergroup (E-1193) agrupó pacientes en forma aleatoria para recibir paclitaxel y doxorrubicina administrados en forma de combinación o en secuencia. Aunque la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta que la enfermedad avanzó fueron ambos mejores en el caso de la combinación, la supervivencia resultó ser igual en ambos grupos. La tasa de evolución de la enfermedad, la presencia o ausencia de afecciones médicas comórbidas y la preferencia del médico y de la paciente influirán en la selección de la terapia para cada paciente en particular. En estos momentos, no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se puede utilizar fármacos únicos o combinaciones en sucesión para las pacientes que tienen recaídas. No se ha mostrado que las combinaciones de quimioterapia y hormonoterapia tengan ninguna ventaja en prolongar la SG frente al uso de estos fármacos en sucesión. Un análisis sistemático de 17 ensayos aleatorizados halló que la adición de dos o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia con la intención de intensificar el tratamiento mejoró la respuesta pero no afectó la SG.

La duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde a la terapia o está estable fue estudiada por diversos grupos. En aquellas pacientes de las que se obtiene una respuesta completa a la terapia inicial, dos ensayos clínicos aleatorizados han indicado una SSE prolongada debido a un tratamiento inmediato con un régimen quimioterapéutico diferente, en comparación con la observación con tratamiento en caso de recidiva. Sin embargo, ninguno de estos dos estudios mostraron una mejoría en la SG en las pacientes que recibieron tratamiento inmediato, y en uno de estos estudios, la supervivencia fue de hecho peor en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se notó ninguna diferencia en la supervivencia cuando las pacientes que mostraron una respuesta parcial o enfermedad estable después de la etapa inicial fueron asignadas al azar para recibir una quimioterapia diferente o ser mantenidas en, o para recibir un régimen quimioterapéutico diferente administrado en dosis más altas en vez de dosis bajas. Estos cuatro estudios indican que los diferentes regímenes de combinación de quimioterapia adicional, inmediatamente después de observarse una mejor respuesta de la paciente a un régimen de quimioterapia de inducción, no mejora la SG. En vista de la ausencia de un enfoque estándar, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea, son buenas candidatas para participar en ensayos clínicos.

Se deberá tomar en cuenta el potencial de cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina en la selección del régimen quimioterapéutico para cada paciente individual. Los factores reconocidos de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen edad avanzada, radioterapia previa dirigida a la pared torácica, exposición previa a la antraciclina, hipertensión, diabetes y enfermedad cardiaca subyacente. En estudios controlados, se mostró que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardiaca inducida por la doxorrubicina . El uso de este fármaco ha permitido que las pacientes reciban mayores dosis acumulativas de doxorrubicina y que las pacientes con factores de riesgo cardíaco reciban doxorrubicina . El dexrazoxane tiene un efecto protector similar en pacientes que reciben epirubicina. También se puede reducir los riesgos de toxicidad cardiaca al administrar la doxorrubicina en forma de infusión intravenosa continua.

Los estudios que compararon la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre y la quimioterapia convencional en pacientes con enfermedad metastásica no indican ningún beneficio en la SG ni en la supervivencia sin recaída para las pacientes que reciben dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre. A falta de datos que indiquen un beneficio de la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre, este régimen terapéutico permanece en el campo de la evaluación clínica.

Los tratamientos para el cáncer pueden ser locales o sistémicos:
Los tratamientos locales involucran sólo el área de la enfermedad. La radiación y la cirugía son formas de este tipo de tratamiento.
Los tratamientos sistémicos afectan a todo el cuerpo, siendo la quimioterapia uno de sus ejemplos.
La mayoría de las mujeres recibe una combinación de tratamientos. Para las mujeres con cáncer de mama en etapas I, II o III, el objetivo principal es tratar el cáncer e impedir que regrese. Para las mujeres con cáncer en etapa IV, el objetivo es mejorar los síntomas y ayudar a que las personas vivan por más tiempo. En la mayoría de los casos, el cáncer de mama en etapa IV no se puede curar.
Etapa 0: el tratamiento estándar es la tumorectomía más radiación o la mastectomía. Existe alguna controversia acerca de la mejor manera de tratar DCIS.
Etapa I y II: el tratamiento estándar es la tumorectomía más radiación o la mastectomía con algún tipo de extirpación de ganglios linfáticos. Igualmente, se pueden recomendar la terapia hormonal, la quimioterapia y la terapia biológica después de la cirugía.
Etapa III: el tratamiento involucra cirugía posiblemente seguida de quimioterapia, terapia hormonal y terapia biológica.
Etapa IV: el tratamiento involucra cirugía, radiación, quimioterapia, terapia hormonal o una combinación de tales tratamientos.

Grupos de apoyo
El hecho de hablar acerca de la enfermedad y el tratamiento con otras personas que comparten experiencias y problemas comunes puede ayudar. Ver grupos de apoyo para el cáncer.

Pronóstico
La recuperación después del tratamiento para el cáncer de mama depende de muchas cosas y cuanto más avanzado esté el cáncer, menos alentador será el pronóstico.
La tasa de supervivencia a 5 años se refiere al número de pacientes que viven al menos 5 años después de encontrarles el cáncer. De acuerdo con la Sociedad Estadounidense contra el Cáncer ( American Cancer Society,ACS ), las tasas de supervivencia a 5 años para personas con cáncer de mama que recibe el tratamiento apropiado son como sigue:
100% para la etapa 0
100% para la etapa I
92% para la etapa IIA
81% para la etapa IIB
67% para la etapa IIIA
54% para la etapa IIIB
20% para la etapa IV Complicaciones
Los tratamientos nuevos y mejorados están ayudando a que personas con cáncer de mama vivan por más tiempo como nunca antes. Sin embargo, incluso con tratamiento, el cáncer de mama se puede diseminar a otras partes del cuerpo. Algunas veces, el cáncer regresa incluso después de que todo el tumor ha sido extirpado y de que los ganglios linfáticos circundantes se declaran libres de cáncer.
La persona puede experimentar efectos secundarios o complicaciones del tratamiento para el cáncer. Por ejemplo, la radioterapia puede causar hinchazón temporal de la mama, así como dolencias y dolores alrededor del área. Se le debe preguntar al médico acerca de los efectos secundarios que se puedan presentar durante el tratamiento.

Situaciones que requieren asistencia médica
La persona debe consultarle al médico si:
Tiene una tumoración en la mama o la axila.
Tiene 40 años o más y no se ha realizado una mamografía en el último año.
Es una mujer de 35 años o más y tiene una madre o una hermana con cáncer de mama o antecedentes previos de cáncer mamario, uterino, ovárico o de colon.
No conoce el procedimiento o necesita ayuda para aprender a realizarse el autoexamen de mamas.

Prevención
Muchos factores de riesgo, como los genes y los antecedentes familiares no se pueden controlar. Sin embargo, una dieta saludable y unos cuantos cambios en el estilo de vida pueden reducir la posibilidad total de cáncer en general.
El cáncer de mama se trata más fácilmente y a menudo es curable si se encuentra precozmente.
La detección precoz involucra:
Autoexámenes de mama
Exámenes clínicos de las mamas por parte de un profesional médico
Evaluación con mamografía
La mayoría de los expertos recomienda que las mujeres de 20 años o más se examinen las mamas una vez al mes, durante la semana siguiente al período menstrual.
Las mujeres entre los 20 y 39 años de edad deben hacerse examinar las mamas por parte de un médico, al menos una vez cada tres años. A partir de los 40 años de edad, las mujeres deben hacerse un examen clínico de las mamas cada año.
La mamografía es la forma más efectiva de detectar precozmente el cáncer de mama.
Recomendaciones de exámenes:
La Asociación Estadounidense contra el Cáncer (American Cancer Association) recomienda la realización de mamografías cada año para todas las mujeres de 40 años o más. El Instituto Nacional de Cancerología (National Cancer Institute ) recomienda la mamografía cada 1 ó 2 años para mujeres de 40 años o más.
En caso de alto riesgo, los expertos dicen que deben comenzar a hacerse las mamografías a los 30 años. Ciertas mujeres en alto riesgo de cáncer de mama también deben practicarse una IRM de las mamas junto con su mamografía anual, por lo que se le debe preguntar al médico si dicha IRM es necesaria en cada caso particular.
Para aquellas mujeres en alto riesgo, incluyendo aquellas que tienen o han tenido un familiar cercano con la enfermedad, las mamografías anuales deben comenzar a realizarse 10 años antes de la edad que tenía el pariente afectado al momento de su diagnóstico.
Han surgido preguntas acerca del beneficio de la mamografía en mujeres de menos de 50 años y en las de más de 69. Se ha demostrado que la mamografía anual en mujeres entre 50 y 69 años salva vidas. Pero, aunque el examen también detecta el cáncer de mama precoz en mujeres más jóvenes y mayores, no se ha demostrado que se salven vidas.
Éste es un tema lleno de controversia. Una mujer necesita tener una charla informada y equilibrada con su médico, al igual que leer e investigar adicionalmente por su cuenta, para determinar si la mamografía está bien para ella.
Las mujeres con riesgo muy alto de sufrir cáncer de mama pueden someterse a una mastectomía preventiva (profiláctica), que es la extirpación quirúrgica de las mamas. Las posibles candidatas para este procedimiento abarcan aquellas mujeres a quienes ya se les ha extirpado una mama debido a cáncer, mujeres con fuertes antecedentes familiares de cáncer de mama y personas con genes o mutaciones genéticas que originen un riesgo para este tipo de cáncer.

Referencias
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